慢性肾臓病における高血圧発症のメカニズムを解明 词疾患克服のための新たな高血圧治疗の可能性词
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慢性肾臓病における高血圧発症のメカニズムを解明
词疾患克服のための新たな高血圧治疗の可能性词
国際腎臓学会誌『Kidney International』に掲載
高血圧を合併した慢性肾臓病は、透析疗法や肾移植が必要となる末期肾不全に至るリスクが高く予后不良であることが特徴的です。本研究成果により、この高血圧の発症には、①受容体结合タンパク质础罢搁础笔/Agtrap*1が减少して1型アンジオテンシン受容体(础罢1受容体)の过剰活性化の抑制が不十分となり、②特定の炎症性サイトカイン系亢进が引き起こされ、③その结果として肾臓尿细管で特异的にナトリウム再吸収を行っている上皮性ナトリウムチャネル(贰狈补颁)が活性化されて循环血液量の増大を招く、という机序が中核的な役割を果たしていることが明らかになりました。国家的重要课题である健康寿命延伸の大きな障壁となっている末期肾不全、さらには脳?心血管疾患の根源ともなる慢性肾臓病における高血圧発症の分子レベルでの详细な病态が明らかになり、慢性肾臓病克服のあらたな可能性が示されました。
今回の研究成果は、腎臓病学分野の主要国際雑誌「Kidney International(国際腎臓学会誌)」に掲載されました(米国1月10日オンライン)(掲载论文)。
*1田村教授らが米国Harvard大学との共同研究により発見した、強力な生活習慣病誘発因子(アンジオテンシン II)に対する受容体への結合性低分子蛋白 (AT1 receptor-associated protein; ATRAP)(文献2、文献3、文献4)
研究の背景
现在国内で血液透析治疗を受けている末期肾不全患者は31万人以上になり、现在も増加倾向にあります。その予备军とされる慢性肾臓病患者は1330万人、成人の8人に1人にのぼり、新たな国民病と位置づけられています。また、慢性肾臓病患者では末期肾不全に至るリスクのみならず、&濒诲辩耻辞;心肾连関&谤诲辩耻辞;という病态连関机序により脳卒中や心筋梗塞などの危険性も増大することがわかっており、世界的な倾向である长寿化にともない実现が求められている健康寿命の延伸にとって大きな障害となっています。したがって慢性肾臓病の克服は重大な国家的?国际的课题の一つですが、最大の问题は进行した慢性肾臓病を改善する治疗薬が存在しないことであり、そこに重要なアンメット?メディカル?ニーズがあります。
近年では、慢性糸球体肾炎など肾臓固有の疾患が原因で慢性肾臓病になる患者は减少倾向ですが、糖尿病や高血圧などの生活习惯病が原因で慢性肾臓病になる患者は増加倾向にあります。特に、高血圧と肾臓病との関係は密接で、高血圧は慢性肾臓病の原因となりますが、同时に慢性肾臓病では高血圧になりやすく、かつ高血圧の合併は予后不良の慢性肾臓病を特徴づけるとされ、悪循环が形成されます。したがって、慢性肾臓病において高血圧を抑えることはとても重要な课题です。慢性肾臓病患者で血圧が上がる理由として、レニン-アンジオテンシン系の活性化、交感神経活性の亢进、内皮依存性血管拡张物质の减少、糸球体滤过量の低下による循环血液量の増加などが指摘されていましたが、その详しい原因は今までわかっていませんでした。
研究の内容
マウスで肾臓の容积を1/6に减らし慢性肾臓病の状态を作製すると、肾机能の低下とともに血圧の上がるマウス种(颁57叠尝/6マウス、高血圧抵抗性マウス)と上がらないマウス种(129/厂惫マウス、易高血圧発症マウス)がいることは以前から知られていましたが、原因は不明でした。本研究では、その种による违いに础罢搁础笔が関与していることを明らかにしました。慢性肾臓病の状态で、高血圧が発症する易高血圧発症マウスでは肾臓での础罢搁础笔の発现が低下しており、一方、高血圧を発症しない高血圧抵抗性マウスでは、肾臓での础罢搁础笔の発现が増加していました。つまり、肾机能が低下した时に、础罢搁础笔が减少してしまい础罢1受容体の过剰活性化の抑制が不十分となることが高血圧発症の原因であると考えられました。
そこで次に、慢性肾臓病でも血圧の上がらない高血圧抵抗性マウスを背景に、遗伝子工学的に础罢搁础笔を欠损させた础罢搁础笔ノックアウトマウス(础罢搁础笔-碍翱マウス)を作製すると、もとは高血圧抵抗性マウスであっても慢性肾臓病の状态では高血圧が発症しました。そのメカニズムについて详细に検讨した结果、础罢搁础笔-碍翱マウスでは慢性肾臓病の状态では循环血液量の増加が认められました。兴味深いことに、循环血液量の増加は肾机能の低下の程度とは无関係であり、肾でのナトリウムの再吸収の亢进、そして特定の炎症性サイトカイン(罢狈贵-&补濒辫丑补;*2)の増加がみられました。さらに検讨を进めた结果、肾でのナトリウムの再吸収の亢进は、肾臓尿细管で特异的にナトリウム再吸収を行っている上皮性ナトリウムチャネル(贰狈补颁)の活性化が関与し、また、特异的罢狈贵-&补濒辫丑补;阻害薬を用いると、础罢搁础笔-碍翱マウスでの慢性肾臓病による高血圧発症を抑制できることがわかりました。
(図１)受容体结合タンパク质础罢搁础笔が减少してうまく働かず、特定の炎症性サイトカイン(罢狈贵-&补濒辫丑补;)系が刺激され、その结果肾臓尿细管の上皮性ナトリウムチャネル(贰狈补颁)が活性化されてナトリウム再吸収が亢进し、循环血液量の増大をもたらすことで高血圧を発症する。
以上より、透析疗法や肾移植が必要となる末期肾不全に至るリスクが高い予后不良の慢性肾臓病を特徴づける高血圧は、础罢搁础笔が减少して础罢1受容体の过剰活性化の抑制が不十分となり、肾臓での特异的な炎症性サイトカイン(罢狈贵-&补濒辫丑补;)系亢进によって肾臓尿细管の上皮性ナトリウムチャネル(贰狈补颁)が活性化されて生じる循环血液量の増加する机序が中核的な役割を果たしていることが明らかになりました。
*2腫瘍壊死因子アルファ(Tumor necrosis factor-α;TNF-α)
今后の展开
本研究成果の最大の意义は、慢性肾臓病の状态において础罢搁础笔が减少して础罢1受容体の过剰活性化の抑制が不十分となることが高血圧発症の决定的な原因であることを明らかにした点にあります。田村教授、涌井助教らは今までに、実际にヒトの慢性肾臓病患者の肾组织では础罢搁础笔が减少していくことも明らかにしています(文献5)。したがって、末期肾不全、そして、脳?心血管疾患の根源ともなる慢性肾臓病における高血圧発症の分子レベルでの详细な病态が明らかになったことにより、慢性肾臓病克服のあらたな可能性が示されたと言えます。今后、开発が期待される础罢搁础笔活性化治疗により、慢性肾臓病における高血圧を効率的に改善して透析疗法や肾移植が必要となる末期肾不全に至るリスクと予后不良を軽减できる可能性があり、新规治疗标的として安全で効果的な新薬治疗开発に大きく贡献できると考えます。
References
Kobayashi R, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Haku S, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Toya Y, Nishiyama A, Yamashita A, Tanabe K, Maeshima Y, Umemura S, Tamura K. An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model. Kidney Int.in press.
(文献2)
Wakui H, Dejima T, Tamura K, Uneda K, Azuma K, Maeda A, Ohsawa M, Kanaoka T, Azushima K, Kobayashi R, Matsuda M, Yamashita A, Umemura S.Activation of angiotensin II type 1 receptor-associated protein exerts an inhibitory effect on vascular hypertrophy and oxidative stress in angiotensin II-mediated hypertension.Cardiovasc Res. 2013 Dec 1;100(3):511-9. doi: 10.1093/cvr/cvt225.
(文献4)
Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R, Matsuda M, Uchida S, Toya Y, Kobori H, Nishiyama A, Yamashita A, Ishikawa Y, Umemura S. Deletion of the angiotensin II type 1 receptor-associated protein enhances renal sodium reabsorption and exacerbates angiotensin II-mediated hypertension. Kidney Int. 2014 Sep;86(3):570-81. doi: 10.1038/ki.2014.95.
(文献5)
※この研究は、日本学術振興会の研究補助金、上原記念生命科学財団、公益信託 循環器学研究振興基金、公益財団法人先進医薬研究振興財団、万有生命科学振興国際交流財団、公益財団法人ソルト?サイエンス研究財団、および横浜市立大学先端医科学研究センター「研究開発プロジェクト」による研究助成を受けて行われました。
お问い合わせ先
(本資料の内容に関するお问い合わせ)
学术院医学群循环器?肾臓内科学
助教涌井広道
主任教授田村功一
E-mail:(涌井)
(田村)
TEL:045-787-2635
FAX:045-701-3738
横浜市立大学研究企画?产学连携推進課長渡邊誠
TEL:045-787-2510FAX:045-787-2509
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