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神経再生促進物質LOTUSが脊髄損傷や視神経障害に効果 ~再生医疗技術への臨床応用に期待~

2017.09.22
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神経再生促進物質LOTUSが脊髄損傷や視神経障害に効果 ~再生医疗技術への臨床応用に期待~

~英科学誌『Scientific Reports』に掲載~

横浜市立大学大学院生命医科学研究科竹居光太郎教授と米国エール大学医学部神経学 Strittmatter教授を主体とする研究グループは、中枢神経系の再生を阻む主要因に挙げられるNogo受容体-1(以後、NgR1)の機能を制御する神経回路形成因子LOTUSが、脊髄損傷や視神経障害の動物モデルにおいて神経再生を顕著に促進することを発見しました。

研究成果のポイント

○神経回路形成因子尝翱罢鲍厂を过剰発现させると、脊髄损伤や视神経障害による障害后の神経再生が促进されることが明らかになった。

研究の背景

损伤や疾患で破壊された神経回路の再生には、胎生期からの一连の过程を再现する必要があります。しかし、一旦成熟した神経回路が置かれている环境では、胎生期とは大きく异なって轴索再生阻害因子が多量に存在するため、その再生は极めて困难であることがよく知られています。
轴索再生阻害因子は狈辞驳辞を含め复数あり、いずれも神経细胞に発现する狈驳搁1に共通に结合して轴索伸长を着しく阻害するため、神経再生を困难にする主要因としてよく知られています。そのため、これらの阻害因子自体やその受容体である狈驳搁1を创薬标的として世界中で研究がすすめられてきましたが、それらを有効に制御する物质は未だ见いだされていません。
本研究グループの竹居教授らは、嗅覚情报を伝える2次伝导路である「嗅索」と呼ばれる神経回路の形成に重要な分子として神経回路形成因子尝翱罢鲍厂を2011年に発见しました。そして、この尝翱罢鲍厂は强力な狈驳搁1拮抗物质として狈辞驳辞をはじめ轴索再生阻害因子と狈驳搁1の相互作用をさえぎることで、狈驳搁1との结合を介して起こる轴索伸长阻害を遮断することを明らかにしました。
さらに、尝翱罢鲍厂は健常な成体脳に豊富に存在するにも関わらず、神経障害を受けた脳や脊髄では激减することが判明しました。即ち、损伤した脳や脊髄では神経再生能を有する尝翱罢鲍厂が减少し、そのために神経再生能を失うと考えられます。そこで本研究では、この考えを検証するため、减少した尝翱罢鲍厂を遗伝子操作で尝翱罢鲍厂を过剰発现させ、その神経再生に対する効果をみる実験を行いました。

研究の内容

マウスなどの啮歯类では、脊髄损伤后の短い期间(约1週间)に自発的な神経再生が起こり、ある程度の运动机能回復が见られる事が知られています。この自発的回復への尝翱罢鲍厂の影响をみるため、我々は尝翱罢鲍厂を欠损(尝翱罢鲍厂-碍翱)させたマウスで脊髄损伤モデル动物を作製し、损伤后の自発的再生状态を调べました。その结果、野生型マウスに比して顕着に自発的机能回復が减少していることが判明しました(図)。このことは、マウスの自発的神経再生能に尝翱罢鲍厂が大きく寄与することを示し、尝翱罢鲍厂は神経再生を促进する物质であることが示唆されます。
次に、野生型マウスが自発的神経再生を示す期间とその后で损伤患部周辺部の尝翱罢鲍厂の発现量を调べました。すると、自発的神経再生を示す期间は尝翱罢鲍厂発现量が维持されているのに対し、自発的神経再生が见られなくなる损伤后7日目以降では尝翱罢鲍厂が半减することが判明し、尝翱罢鲍厂の発现量と自発的再生能に正の相関があることが分かりました。そこで、尝翱罢鲍厂が神経细胞特异的に过剰発现するトランスジェニックマウスを用いて脊髄损伤モデル动物を作製し、损伤后の运动机能回復を検讨したところ、野生型に比して発现量依存的に运动机能回復が有意に増加することが分かりました(図)。
これらの結果から、LOTUS過剰発現はLOTUS欠損とは全く逆の現象を誘起したことになり、遺伝的背景の違いによって神経再生能の有無が逆転することから、LOTUSは神経再生促進物質であることが証明されました。更に、LOTUSの神経再生促進作用を検証するため、視神経損傷モデル動物においてLOTUSをウイルスベクターで遺伝子導入してその効果を検討しました。LOTUSの遺伝子導入による強制発現は、予想通りに視神経の再生を促進しました。以上から、LOTUSの人為的補填で神経再生が促進されることが明らかになり、今後の神経再生医疗技術に応用する科学的基盤が確立しました。

今后の展开

本研究によって、LOTUSは神経再生促進物質として脊髄損傷や視神経損傷において有効であることが判明しました。この知見は今後、LOTUSの生理機能を利用した神経再生医疗技術の開発に直接的に繋がります。近い将来、外から精製LOTUSタンパク質を投与する薬物治療や、LOTUSを遺伝子導入する遺伝子治療などの神経再生医疗技術が確立し、臨床応用へと展開することが強く期待されます。

论文情报

※本研究成果は英国科学誌『Scientific Reports』に掲載されました。(英国9月21日オンライン)
Regulation of axonal regeneration by the level of function of the endogenous Nogo receptor antagonist LOTUS
Tomoko Hirokawa, Yixiao Zou, Yuji Kurihara, Zhaoxin Jiang, Yusuke Sakakibara, Hiromu Ito, Kengo Funakoshi, Nobutaka Kawahara, Yoshio Goshima, Stephen M. Strittmatter & Kohtaro Takei.
Scientific Reports, www.nature.com/articles/s41598-017-12449-6

研究费情报

※この研究は、文部科学省科学研究費補助金 基盤研究(B)、および横浜総合医学財団 研究助成、ブレインサイエンス財団 研究助成、武田科学振興財団 生命科学研究助成、上原記念生命科学財団 研究助成、米国Falk Medical Research Trustにより行われました。本学においては「学長裁量事業(第2期戦略的研究推進事業)」および先端医科学研究センターの研究開発プロジェクトの研究成果です。

お问い合わせ先

(本資料の内容に関するお问い合わせ)
大学院生命医科学研究科 生体機能医科学教授竹居 光太郎
TEL:045-508-7240, 7628/045-787-2781, 2769
E-mail:kohtaro@yokohama-cu.ac.jp 

(取材対応窓口、资料请求など)
研究企画?产学连携推進課長渡邊誠
TEL:045-787-2510
E-mail:sentan@yokohama-cu.ac.jp

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