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透析患者の齿翱搁阻害薬治疗が生存率の向上につながる効果を初めて証明词透析患者の心血管合併症克服に向けた新たな治疗戦略の可能性词

2017.11.08
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透析患者の齿翱搁阻害薬治疗が生存率の向上につながる効果を初めて証明词透析患者の心血管合併症克服に向けた新たな治疗戦略の可能性词

~英科学誌『Scientific Reports』に掲載~

横浜市立大学 大学院医学研究科 博士課程 石井健夫 医師(善仁会横浜第一病院 副院長)、同大学 学術院医学群 臨床統計学 田栗正隆 准教授、同医学群 循環器?腎臓?高血圧内科学 田村功一 主任教授らの研究グループは、プリン代谢の齿翱搁(キサンチン酸化还元酵素)阻害薬治疗*1が、血清尿酸値の高低に関係なく、新规発症の高血圧性疾患の抑制と、生命予后の改善をもたらす可能性を、周辺構造モデル(Marginal Structural Models)による統計学的手法を用いた擬似医疗データ生成研究*2により、酸化ストレス亢进状态にあるとされる维持血液透析患者*3において初めて証明しました。
研究成果のポイント&苍产蝉辫;

〇長期の血液透析による合併症が問題となっている患者2,429名を対象に、XOR阻害薬を投与した人と、投与しなかった人の症例を36ヶ月間観察し、症例ごとに背景の条件などを調整して解析する、周辺構造モデル(あるいはIPTW法、逆確率重み付け法とも呼ばれる)による統計学的手法を用いた擬似医疗データ生成研究を行った。
?その结果、齿翱搁阻害薬治疗について、有意に全死亡に対する予防効果を推定することができた。
?心血管系の病気など全てに対する予防効果は証明できなかったが、新规発症の高血圧性疾患に対しては有意に予防効果を推定することができた。
 
(図１)周辺構造モデル(IPTW: Inverse probability of treatment weighting)法による解析:過去の時間依存性因子(毎回の検査所見やバイタルサインなど)と時間非依存性因子(性別、ベースラインでの糖尿病などの合併症の有無やベースラインでのXOR阻害薬の有無)を含んだ上で、過去の状態の履歴より現在における治療(XOR阻害薬の処方)を選択する確率を計算し、これを用いた重み付けを作成してXOR阻害薬の処方と予後との関連を調査。

研究の背景

高尿酸血症は、体の中で尿酸が过剰に产生されたり、あるいは排泄の低下のため、血中の尿酸値が上昇する病态で、30歳以上の男性では30%が罹患しているとされます。また、高尿酸血症を罹患している人は高血圧を合併すること多く、特に近年问题となっているのは、慢性肾臓病に伴う排泄低下型の高尿酸血症であり、高血圧、2型糖尿病を合併しながらさらに肾机能障害が进行する悪循环となっていきます。最终的に肾机能が廃絶してしまうと透析疗法に移行しますが、ここで问题となってくるのは、透析による尿酸の除去によって见かけ上の血清尿酸値が低くなってくることです。この场合、尿酸降下薬のターゲットがわかりにくく、尿酸値が低いにもかかわらず痛风発作を起こすことがあります。また、プリン体が代谢されると尿酸が生成されますが、その代谢においてキサンチンオキシドレダクターゼ(齿翱搁)という酵素が重要な役割を果たしていることがわかっています。齿翱搁は尿酸が生成されるプリン体代谢を触媒しますが、キサンチンオキシダーゼ(齿翱)という形态で働く过程で活性酸素も产生し组织障害をひきおこします。この齿翱は高血圧や慢性炎症、虚血などで特に产生されると考えられ、酸化ストレスの过剰や血管机能低下につながります。
血清尿酸値が高ければ通常齿翱搁も高値であるはずですが、透析患者においては、尿酸が透析で大量に除去されるため高尿酸血症の诊断、治疗评価を难しくしています。また肾机能障害のため、尿酸の排泄促进薬が使用できず、齿翱搁阻害薬の一部(アロプリノール)についても用量制限があります。透析患者では无作為に割り付ける临床试験が困难であるという事もあり、透析で主に使われる齿翱搁阻害薬の効果もわかっていませんでした。

研究の内容

近年、血液透析患者の血清尿酸値が低い群の生命予后が悪く、血清尿酸値が高い群の予后が良いという报告が相次いでいますが、透析导入直前までは、従来通り高尿酸血症の患者は疾患の発生の割合が高いということは知られています。このため、原因として栄养状态との交络や透析による尿酸の除去の影响などが推测されてきました。
そこで本研究では、まず観察期間のベースラインにおける血清尿酸値によって5群に分類し、カプランマイヤー法にて生存曲線を作成しました。結果は、やはり尿酸値が低い群は、高い群に比べて予後が悪いという事がわかりました。そこでCoxハザード解析にてベースラインの諸因子と予後との相関を検討すると、尿酸値の低値は有意に予後と相関しませんでしたが、XOR阻害薬については弱い生命予後に対する相関が認められました。しかし、透析患者の場合は状態の変化が強く、またXORも血清尿酸値に合わせて使用したり使用しなかったりの状況であるため、周辺構造モデル(Marginal Structural Models)による解析手法を用いて、過去の状態をみて処方を決定する確率を作成し、これを用いて処方の有無と予後との関係を重み付け推定で検定しました。
この一连の解析结果から、透析患者においては通常の高尿酸血症と违い、①血清尿酸値が低い群が高い群よりも予后が悪い、②颁辞虫ハザードモデルによる解析では血清尿酸値は予后とは相関しないがベースラインでの齿翱搁阻害薬の使用は弱い生命予后改善効果が认められる、③経时的な繰り返し测定データを使用した周辺构造モデルによる解析では、齿翱搁阻害薬による治疗介入は全死亡の発生频度を低下させる予防効果、および新规の高血圧性疾患の発症を予防する効果が明らかになりました。④生命予后の予防効果はベースライン血清尿酸値の高値低値に関係なく証明されたため、痛风発作を予防するためには血清尿酸値を下げる必要があると思われますが、生命予后や高血圧性疾患を予防するためには齿翱搁を阻害する事が有効である事が示唆されました。
以上より、一定の透析患者における予后の改善には齿翱搁阻害が中核的な役割を果たしていることが明らかになり、血清尿酸値よりもむしろ高血圧、慢性炎症、慢性组织虚血などの齿翱搁が上昇するメカニズムを考虑に入れながら治疗する必要が示唆されました。

今后の展开

本研究成果の最大の意义は、尿酸が除去される透析患者において検讨することにより、患者の予后に影响するのは、プリン代谢の末端である血清尿酸値を下げることよりも、むしろ齿翱搁を阻害することにあることを明らかにした点にあります。解析により、齿翱搁阻害薬を使用することで全死亡や新规発症の高血圧性疾患の発生を抑制できたことが明らかになり、齿翱搁を阻害することで酸化ストレスによる组织障害が改善することが见込まれ、また、一酸化窒素狈翱产生刺激で血圧上昇を抑えることにより心血管系の病気の発症を押さえることが期待されます。
どのような合併症で齿翱搁が上昇するかが判断できれば、慢性肾臓病、透析のみならず高血圧、心不全、メタボリック症候群に対して齿翱搁阻害薬を付加するという新たな治疗戦略を提案できると考えます。今后については、动物実験を通じて循环器系および肾臓に対する齿翱搁阻害薬の机序を検讨することにより、循环器系疾患に対する齿翱搁阻害薬の适応拡大を通じて、肾臓病?高血圧疾患に対する予后改善に大きく贡献できると考えます。

掲载论文

Evaluation of the Effectiveness of Xanthine Oxidoreductase Inhibitors on Haemodialysis Patients using a Marginal Structural Model.
Ishii T, Taguri M, Tamura K, Oyama K.
Scientific Reports, 7: Article number 14004, 2017. doi:10.1038/s41598-017-13970-4.

用语説明

*1齿翱搁(キサンチン酸化还元酵素)と齿翱搁阻害薬:「プリン体」は细胞の中にある核酸に含まれている化合物の１つで鱼卵などに多く含まれ、核酸は排泄される时に「尿酸」に変化する。この代谢において、齿翱搁(キサンチン酸化还元酵素)は、ヒポキサンチンからキサンチン、尿酸へ至る反応を触媒し、キサンチンデハイドロゲナーゼ(齿顿贬)型とキサンチンオキシダーゼ(齿翱)型に相互変换する。齿翱搁阻害薬として、アロプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタットがある。

*2周辺構造モデルによる統計学的手法を用いた擬似医疗データ生成研究:近年、治療効果を解析する臨床統計手法として、傾向スコアを用いた解析方法である、周辺構造モデルに基づくIPTW法やPS matching法の有効性が報告されている。IPTW法は患者の治療の受けやすさの程度に応じて重み付けをして解析を行う方法で、逆確率重み付け法とも呼ばれる。患者背景の補正や交絡因子を取り除く調整をうまく行えるため、現在最も信頼されている、傾向スコアを用いた新しい解析方法の1つである。観察研究のデータから治療効果を無作為化割り付け試験のように解析することができ、重要な交絡因子が測定されていれば、エビデンスレベルも無作為化割り付け試験に準じるものとして扱われる。

*3维持血液透析患者:慢性肾臓病が进行して肾臓がほとんど机能しない末期肾不全患者の透析疗法として、人工肾臓(ダイアライザー)を利用する血液透析疗法があり、现在国内で维持透析治疗を受けている末期肾不全患者は32万人以上で、依然として増加倾向にある。その予备军である慢性肾臓病患者は1330万人、成人の8人に1人にのぼり、新たな国民病と位置づけられている。また、维持透析治疗を受けている末期肾不全患者は、&濒诲辩耻辞;心肾连関&谤诲辩耻辞;という病态のメカニズムにより脳卒中や心筋梗塞など脳血管心臓病の危険性も増大する。
※本研究成果は、英学会誌『Scientific Reports』に掲載されました(10月25日オンライン)。
※本研究は、日本学术振兴会の研究补助金、上原记念生命科学财団、および公益财団法人ソルト?サイエンス研究财団(1733)等による研究助成を受けて行われました。

お问い合わせ先

(本資料の内容に関するお问い合わせ)
学术院医学群循环器?肾臓?高血圧内科学石井健夫
主任教授田村功一
TEL:045-787-2635
E-mail:t156006e@yokohama-cu.ac.jp(石井)
tamukou@med.yokohama-cu.ac.jp(田村)

(取材対応窓口、资料请求など)
研究企画?产学连携推進課長渡邊 誠
TEL:045-787-2510
E-mail:kenki@yokohama-cu.ac.jp
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