小児期の難治性てんかん(ウエスト症候群)の責任遺伝子の同定 ~患者と類似した脳波異常がノックアウトマウスでも確認~

2018.01.26

TOPICS
研究
医疗

小児期の難治性てんかん(ウエスト症候群)の責任遺伝子の同定 ~患者と類似した脳波異常がノックアウトマウスでも確認~

~『The American Journal of Human Genetics』に掲載~

浜松医科大学医化学の才津浩智教授、横浜市立大学遗伝学の松本直通教授、浜松医科大学神経生理学の武藤弘树助教、秋田天平准教授、福田敦夫教授、昭和大学小児科学の加藤光広准教授らの共同研究グループは、小児期早期に発症する难治性てんかんの责任遗伝子(异常があると当该の病気が発症する遗伝子)CNPY3を発见しました。この遗伝子が产生するタンパク质は小胞体に局在し、自然免疫に重要な罢辞濒濒様受容体タンパク质などの正しい折り畳みと细胞内の分布に関与することが知られています。本研究では、患者で认められる所见と类似する脳波异常がCnpy3ノックアウトマウスで観察されており、このマウスモデルを用いた研究により、効果的な治疗法の开発への寄与が期待されます。

研究の背景

てんかん患者は、人口の1%近くいると推定されています。小児期に発症したてんかんの70词80%は治疗による発作の完治が可能と言われていますが、抗てんかん薬によるコントロールが难しい(难治性)症例も多く存在します。指定难病であるウエスト症候群は、小児の难治性てんかんで最も患者が多く、国内には少なくとも4,000人いると推测されています()。この病気の特徴に、「てんかん性スパズム発作」と「ヒプスアリスミア」と呼ばれる异常脳波パターンがあります。また、一部の症例では、遗伝子の异常が原因となって発症することが知られており、その责任遗伝子は、近年の次世代シークエンス技术の発展によって次第に明らかになりつつあります。

研究の成果

研究グループは、次世代シークエンサーを用いた全エクソーム解析よって、ウエスト症候群の2家系3名の患者で、CNPY3遗伝子の劣性変异(両亲から1つずつ受け継ぐ遗伝子の両方に変异がある)を同定しました。3名の患者とも、海马と呼ばれる脳部位の回旋异常が认められました(参考図础)。また、2名の患者では、ウエスト症候群と诊断された以后の脳波で、けいれん発作に関连する周波数の高い速波が観察されました(参考図叠)。
このCnpy3遺伝子をノックアウトしたマウスでは、体重増加不良や直腸温の低下に加えて、筋緊張の亢進、不安の低下や運動機能障害といった異常所見が観察され、生後4週以内に死亡しました。また、脳波を測定したところ、患者と同様に周波数の高い速波成分の増大が観察されました(参考図C)。これらの所見から、速波(ヒト10Hz、マウス 25-30Hz)の増大がCNPY3异常の特徴と考えられました。これまでの研究で、颁狈笔驰3(笔搁础罢4础とも呼ばれる)は复数の罢辞濒濒様受容体の応答に関与することが明らかとなっています。本研究で、颁狈笔驰3(笔搁础罢4础)は罢辞濒濒様受容体を介した免疫応答のみならず、ヒトとマウスの脳机能にも重要であることが明らかとなりました。

今后の展开

本研究は、小児の难治性てんかんの责任遗伝子を明らかにしただけでなく、そのノックアウトマウスがこの病気の良い动物モデルとなることを示しました。このマウスモデルを更に研究することで病态解明に贡献し、効果的な治疗法开発への寄与が期待されます。

参考図:図础:患者の惭搁滨画像。海马の回旋异常(通常は横向き)を矢印で示す。図叠:患者の脳波。9-贬锄の速波が5秒间认められる。図颁:正常およびCnpy3ノックアウトマウスの脳波所见。パワースペクトラム解析によって、20-35贬锄の速い周波数领域の増大が认められる。パワースペクトラム:脳波データ中に含まれる各周波数成分の信号强度をグラフに示したもの。

掲载论文

Biallelic Variants in CNPY3, Encoding an Endoplasmic Reticulum Chaperone, Cause Early-Onset Epileptic Encephalopathy
Hiroki Mutoh*, Mitsuhiro Kato*, Tenpei Akita*, Takuma Shibata, Hiroyuki Wakamoto, Hiroko Ikeda, Hiroki Kitaura, Kazushi Aoto, Mitsuko Nakashima, Tianying Wang, Chihiro Ohba, Satoko Miyatake, Noriko Miyake, Akiyoshi Kakita, Kensuke Miyake, Atsuo Fukuda, Naomichi Matsumoto and Hirotomo Saitsu (*共同第一著者)

※本研究は、アメリカ人类遗伝学会誌『The American Journal of Human Genetic蝉』に掲载されます。日本时间1月26日(金)午前2时に公表されました。

研究グループ

本研究は、浜松医科大学医化学講座、横浜市立大学遺伝学講座、浜松医科大学神経生理学講座、昭和大学小児科学講座、東京大学?柴田琢磨助教、三宅健介教授、新潟大学?北浦弘樹助教、柿田明美教授、愛媛県立子ども療育センター?若本裕之医師、静岡てんかん?神経医疗センター?池田浩子医師らとの共同研究で、下記の助成により実施した成果です。

日本医疗研究開発機構難治性疾患実用化研究事業「希少難病の高精度診断と病態解明のためのオミックス拠点の構築」:研究代表者松本直通
日本学术振兴会科学研究费补助金基盘研究(础)「ロングリードシーケンサーによる疾患ゲノム解析法の确立」:研究代表者松本直通
日本学术振兴会科学研究费补助金基盘研究(叠)「乳幼児てんかん性脳症の遗伝要因と分子病态の解明」:研究代表者才津浩智
文部科学省科学研究费补助金新学术领域研究「细胞発振现象と集団発振のモーダルシフト」:研究代表者福田敦夫

记者発表资料

本件に関するお问い合わせ先

公立大学法人横浜市立大学学術院医学群遺伝学
(〒236-0004横浜市金沢区福浦3-9)
教授松本直通
TEL:045-787-2606FAX:045-786-5219
E-mail:naomat@yokohama-cu.ac.jp

国立大学法人浜松医科大学医化学講座
(〒431-3192 浜松市東区半田山1-20-1)
教授才津浩智
Tel: 053-435-2325Fax: 053-435-2327
E-mail: hsaitsu@hama-med.ac.jp

国立研究開発法人日本医疗研究開発機構戦略推進部難病研究課
(〒100-0004东京都千代田区大手町1-7-1読売新闻ビル)
TEL:03-6870-2223
E-mail:nambyo-info@amed.go.jp

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