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難治性乳幼児てんかんの責任遺伝子を特定し、 その病態メカニズムを解明しました

2018.09.26
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  • 研究
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難治性乳幼児てんかんの責任遺伝子を特定し、 その病態メカニズムを解明しました

爱知県心身障害者コロニー発达障害研究所の永田浩一副所长、日本学术振兴会の浜田奈々子特别研究员、浜松医科大学医化学讲座の中岛光子准教授?才津浩智教授及び横浜市立大学医学部の松本直通教授らを主体とする共同研究グループは、小児期早期に発症する难治性乳幼児てんかんの责任遗伝子(异常か?生じると当该病気か?発症する遗伝子)として「PHACTR1(ファクター?ワン※1)」を特定し、その遗伝子変异による病态メカニズムを解明しました。
この成果は、难治性乳幼児てんかんの原因解明と治疗法开発に新しい手がかりを与えるもので、国际的学术専门誌に论文掲载されます。
本研究は、日本医疗研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業「希少難病の高精度診断と病態解明のためのオミックス拠点の構築」の一環として実施されました。

掲载雑誌:叠谤补颈苍(ブレイン:脳医学研究雑誌)
ウェブ掲载:2018年9月26日(协定世界时)
雑誌のホームページアドレス:丑迟迟辫蝉://补肠补诲别尘颈肠.辞耻辫.肠辞尘/产谤补颈苍

研究の背景

てんかんは最も频度が高い神経疾患の一つであり、およそ1000人に6词8人がてんかんに罹患しているといわれています。特に乳幼児期に発症する早期発症型てんかんは难治性であることが多く、乳幼児の脳神経系の発达に重大な影响を及ぼすことが知られています。ウエスト症候群※2は、生后3-11ヵ月时に発症する难治性乳幼児てんかんの一つであり、日本国内では少なくとも约4000人の患者がいると推测されています。难治性乳幼児てんかんにおいては遗伝的要因との関与が强く示唆されており、近年のゲノム解析技术の発展によって、次第に责任遗伝子が明らかになりつつありますが、てんかん発症の分子メカニズムはほとんど分かっておらず、原因の究明が求められています。

研究の过程

本研究では、早期発症型てんかんの责任遗伝子を探るため、700例の小児てんかん患者に対して全エクソーム解析※3を施行し疾患责任遗伝子の検索を行いました。その结果、２名のウエスト症候群患者においてPHACTR1遗伝子のde novo変异※4が同定されました(参考図础)。PHACTR1遗伝子はPHACTR1(ファクター?ワン)と呼ばれるタンパク质をコードしており、细胞内でアクチン※5と呼ばれる細胞骨格タンパク質などと結合することで、細胞の形態や機能を調節する役割をもつと考えられています。アクチンタンパク質の働きが正しく制御されることは脳神経系の発達や機能に非常に重要であり、PHACTR1遗伝子の変异によってアクチンタンパク質の制御に障害をきたすことが予想されました。そこで、PHACTR1タンパク質の機能を抑制したマウスを作成し、PHACTR1の遺伝子変异が脳神経の機能にどのような影響を与えるのかを検討しました。


研究成果

本研究により、早期発症型てんかんであるウエスト症候群患者において、２种类のPHACTR1遺伝子変异が見出されました。いずれの変异も、アクチン結合領域のアミノ酸が別のアミノ酸に置換される変异でした(参考図A)。この結果は、笔贬础颁罢搁１がウエスト症候群の新规责任遗伝子であることを示しています。その后、マウスを用いた実験で、１)笔贬础颁罢搁1タンパク质がアクチンと结合し、その机能を调节することが発达期の神経细胞の形态?移动やシナプス形成に重要であり(补足説明参照)、２)PHACTR1遗伝子の変异によってこの機能調節に異常が生じると、神経細胞の形態?移動やシナプス形成?機能に障害が起こり、てんかん発作や知的障害の原因となる可能性が示されました。

【PHACTR1の遺伝子変异によるウエスト症候群の発症メカニズム】
PHACTR1遺伝子に変异が起こると、PHACTR1タンパク質の性質が変化してしまってアクチン※5と结合できなくなります。その结果、アクチンの机能が正しく调节されなくなり、脳発达障害が起こり、最终的にウエスト症候群の発症につながると考えられます。


研究の意义

本研究成果は、ウエスト症候群を含む难治性乳幼児てんかんの原因究明に资するものであり、「アクチン细胞骨格の正常化」を标的にした新たなてんかん治疗法开発の可能性を提起しました。

掲载雑誌情报

【叠谤补颈苍】
1878年に创刊され、英国オックスフォード大学出版局が発行する学术雑誌で、脳医学研究におけるトップジャーナルです。神経内科および脳科学研究に関する独自性の高いハイレベル论文を掲载する権威ある専门誌で、インパクトファクター(学术雑誌を评価する目的で参照される数値)に基づく评価では、神経内科分野の学术誌197誌中6位、神経科学分野の学术誌261誌中13位にランクされています。

&濒迟;掲载论文&驳迟;
De novo PHACTR1 mutations in West Syndrome and their pathophysiological effects
(ウエスト症候群におけるPHACTR1遗伝子の突然変异とその病態意義)
浜田奈々子、大萱俊介、中岛光子、西条琢磨、菅原祐之、岩本郁子、伊东秀记、牧祐辉、白井谦太朗、马场信平、丸山幸一、才津浩智、加藤光広、松本直通、籾山俊彦、永田浩一
Doi: 10.1093/brain/awy246

 

补足説明

※1  PHACTR1(ファクター?ワン)
笔贬础颁罢搁1は、全身の臓器に広く存在するタンパク质である。细胞内でアクチンと呼ばれる细胞骨格タンパク质などと结合することで、细胞の形态や机能を调节する役割をもつと考えられる。がん细胞の浸润?転移における细胞の移动にも関与することが报告されている。神経细胞では、シナプスという神経细胞同士の接触部位の形态と机能调节、及び、树状突起や轴索の形态维持に関与すると考えられている(下図参照)。





※２ ウエスト症候群
别名「点头てんかん」とも呼ばれる。発症すると外からの刺激への反応が乏しく无表情になったり、おもちゃなどに対する関心が薄くなったりする。てんかん発作は、覚醒直后や眠いときに突然、头部を一瞬垂れたり(点头)、四肢を一瞬、缩める発作が5-40秒毎に繰り返し続くもので、てんかん性スパズム、あるいは「点头てんかん発作」と呼ばれる。また脳波検査で特徴的な异常脳波(ヒプスアリスミアという専门用语で呼ばれる)があり、多くの患者では知的障害を认める。13歳以下の全小児てんかんの约５%を占める。

※３ 全エクソーム解析
ゲノム上のエクソン领域(タンパク质の配列を决定する遗伝子领域)を分离した后、その塩基配列を次世代シークエンサーで解析する方法。

※４ de novo変异
両親兄弟には認められず、患者のみに生じた遺伝子変异。

※５ アクチン
酵母や动植物细胞に存在するタンパク质であり、「アクチン细胞骨格」と呼ばれる「细胞内の骨组み」の主要な构成成分である。このタンパク质が数珠繋ぎになって「アクチン细胞骨格」を形成する。细胞骨格のダイナミックな动きが细胞の形态形成や运动において重要な働きを担う。
 図A: ウエスト症候群患者2名で認められたPHACTR1遺伝子変异。遺伝子変异の一つは、479番目のアミノ酸がアスパラギン酸からイソロイシンに置き換わっている。もう一つの変异は、500番目のアミノ酸がロイシンからプロリンに置き換わっている。

お问合わせ先

 (本資料の内容に関するお问い合わせ)

横浜市立大学 学術院医学群  遺伝学
教授  松本  直通
TEL:045-787-2606
E-mail:naomat@yokohama-cu.ac.jp 

(取材対応窓口、资料请求など)
研究企画?产学连携推進課
課長  渡邊 誠
TEL:045-787-2510
E-Mail:kenkyupr@yokohama-cu.ac.jp 
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