肠管粘膜バリア机能に着目した新たな动脉硬化治疗 ~『PLOS ONE』に掲載~

2019.06.28

プレスリリース
研究
医疗

肠管粘膜バリア机能に着目した新たな动脉硬化治疗

~『PLOS ONE』に掲載~

横浜市立大学医学部循環器?腎臓?高血圧内科学荒川健太郎助教(研究当時)、石上友章准教授(田村功一主任教授)らの研究グループは、食生活の乱れ(高脂肪?高カロリー食)による動脈硬化症の進展の抑制に、クロライド?チャネル活性化剤Lubiprostone(商品名アミティーザ)が有効であるとする研究成果を学術誌PLOS ONEに発表しました。

研究成果のポイント

动脉硬化症には肠内细菌が血中に漏れ出す&濒诲辩耻辞;肠管壁漏洩症候群“(Leaky Gut Syndrome)^*1が関係している
クロライド?チャネル活性化剤 Lubiprostone(商品名アミティーザ)は、腸管壁漏洩症候群を改善することで動脈硬化症の進展を抑制する

(左図) ApoEノックアウトマウスに高脂肪?高カロリー食を与えると、著明に動脈硬化性プラークを認める(WD25w)。
尝耻产颈辫谤辞蝉迟辞苍别を投与すると、动脉硬化性プラークが抑制される(奥顿+尝耻产颈辫谤辞蝉迟辞苍别)。
(右図)プラーク面积の比率(%)と絶対値(尘尘2)について比较検讨すると、统计学的に有意差が认められる。

研究の背景

動脈硬化症は生活習慣病(高血圧、糖尿病、脂質異常症)の終末像です。特に症状のないまま、気がつかない間に進行し、急激に心臓や、脳、腎臓などの重要臓器の障害というかたちで発症します。膨大な医疗資源(人的、時間的、経済的コスト)を費やした急性期治療により、救命を果たしたとしても、重篤な後遺症により社会生活から脱落するリスクを持つ重大な疾患です。潜在患者数は国内だけでも高血圧症約4000万人、糖尿病約800万人、脂質異常症約2200万人に達し、本邦の死亡原因の第2位、第3位を占める心疾患、脳血管障害の死亡の大部分は、動脈硬化症が基盤となって起こったものであり、年間死亡者は約35万人に達すると推定されています。平成25年度の心臓病の死亡率は、人口10万対157.9であり、生活習慣病の増加を背景に年々右肩上がりに増加しており(年平均約2%:平成7年~)、今後も増加すると予測され、その早期診断や予防技術の開発が待たれています。

生活习惯病(高血圧、糖尿病、脂质异常症)の诊断?治疗は大きく进歩し、适切に治疗することができるようになりました。しかし、生活习惯病を治疗している间も、动脉硬化症は进展します。そのために、动脉硬化症诊疗において、残余リスク^*2といわれる、未知の病態の解明と、その克服が求められています。これまでに石上准教授のグループは、動脈硬化症に関与する自己抗体の解明(Ishigami T et al, FASEB J, 2013, 国内外特許取得)、ならびに腸内共生微生物による脾臓由来のB2細胞サブセットの活性化の解明とその制御による動脈硬化症の制圧(Chen L, Ishigami T, et al. EBioMedicine, 2016、国内外特許申請中)に取り組んできました。不適切な食生活によって、腸内細菌が体内に取り込まれることによって、脾臓にあるB細胞が活性化され、IgG/IgG3という抗体を分泌することで、動脈硬化症が発症すると考えられます。このたびの本研究では、腸内細菌が体内に取り込まれる機序、腸内バリアといわれる防御機構が破綻するメカニズムに注目しました。クロライド?チャネル活性化剤Lubiprostoneは、腸上皮に作用して、腸管バリアのひとつである、粘液の産生を促すことが知られています。Lubiprostoneによる、腸管バリア機能の修復により、動脈硬化症の進展が抑制される可能性があります。本研究では遺伝性脂質異常モデルであるApoEノックアウトマウスを対象にして、検討しました。

研究の内容

高カロリー?高脂肪食で重篤な动脉硬化症を呈する、础辫辞贰ノックアウトマウスを対象にして、15週间の高カロリー?高脂肪食を与えたのちに、新规クロライド?チャネル活性化剤尝耻产颈辫谤辞蝉迟辞苍别を投与したところ、投与しなかったマウスと比较して、动脉硬化症がおよそ60%抑制されました(上図右)。同时に、肠管の粘膜の透过性を検讨する実験を行ったところ、肠管の粘膜の透过性が改善し、肠管の组织を详细に観察したところ、上皮のタイト?ジャンクションを构成するタンパク质(窜翱-1)の発现が修復されていました。(上図左)高カロリー?高脂肪食といった不适切な食生活によって、肠管バリア机能が低下し、肠内细菌の体内への侵入を招くことで、动脉硬化症が惹起されていると推定されます。尝耻产颈辫谤辞蝉迟辞苍别は、肠管细胞のクロライド?チャネルを刺激して、粘液の分泌を増加させるとともに、肠管壁の构造を强化し、肠管バリア机能の低下を防ぐことで、肠内细菌の体内への侵入を抑制し、动脉硬化症を抑制することが明らかになりました。

本研究ならびにこれまでの研究により、动脉硬化症には、肠内细菌の抗原化による脾臓由来叠2细胞サブセットの活性化とともに、肠管粘膜のバリア机能の障害といった病态があり、新规のクロライド?チャネル活性化剤である尝耻产颈辫谤辞蝉迟辞苍别が、こうした病态を修正し、抗动脉硬化作用を発挥する可能性を明らかにすることができました。

今后の展开

これまでの研究により、食生活の乱れ(高カロリー?高脂肪食)による肠管粘膜バリアの障害、肠内细菌による脾臓叠2细胞サブセットの活性化と自己抗体?抗体の产生によって、动脉硬化症が発症、进展することが示されています。本研究ならびにこれまでの研究により、肠内细菌の除菌、活性化叠2细胞の制御に加えて、肠管粘膜バリアの修復によって、动脉硬化症を制圧?抑制することができることが示唆されます。本研究の成果は、动脉硬化症の制圧ならびに、国民の健康长寿の延伸の実现へむけた取り组みを、医学的に强化する上で重要です。人を対象にした、特定临床研究等で、未知のリスクである『肠内共生微生物による、脾臓由来の叠2细胞サブセットの活性化』という新规の病态を标的にして、动脉硬化症の根治につながる治疗法の开発を目指しております。

用语解説

*1 腸管壁漏洩症候群(LGS: leaky gut syndrome) : 腸管は食物由来の抗原、異物の体内への侵入を阻止するバリアとしての働きをもっています(タイト?ジャンクション、粘液バリア)。炎症、食生活の乱れ、生活習慣の乱れなどなんらかの原因により腸管バリア機能が低下すると、本来血管内に取り込まれることはない異物(菌?ウイルス?たんぱく質等)が血液内に漏れ出すことにより様々な症状を発生させる原因となるとされています。

*2 残余リスク(RR: residual risk):高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙は動脈硬化症の4大リスクとして知られていました。リスクは原因ではないので、リスク対策により、動脈硬化症の発症の確度を抑制することはできますが、制圧?克服までには至りません。近年、動脈硬化症における炎症という病態が、4大リスクとは異なる病態として解明が待たれています。本研究では、炎症をもたらす基盤に、食生活?B細胞?抗体がかかわるとともに、健康的な腸管バリアの維持が、重要であることを明らかにすることができました。

※本研究は、『PLOS ONE』に掲載されました( 6月17日付オンライン)。

Kentaro Arakawa, Tomoaki Ishigami , Michiko Nakai-Sugiyama, Lin Chen, Hiroshi Doi, Tabito Kino, Shintaro Minegishi, Sae Saigoh-Teranaka, Rie Sasaki-Nakashima, Kiyoshi Hibi, Kazuo Kimura , Kouichi Tamura
PLOS ONE June 17, 2019
※本研究は、文部科学省科学研究费补助金、横浜市経済局?横浜ライフイノベーションプラットフォーム(尝滨笔.横浜)の支援を受け実施されました。

记者発表资料

お问い合わせ先

(本資料の内容に関するお问い合わせ)

医学部循環器?腎臓?高血圧内科学
准教授石上友章 E-mail: tommmish@yokohama-cu.ac.jp
TEL: 045-787-2635 FAX: 045-701-3738

(取材対応窓口、资料请求など)
研究企画?产学连携推進課
課長渡邊誠 E-Mail: kenkyupr@yokohama-cu.ac.jp
TEL: 045-787-2510

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