肾臓がんの起源细胞とその微小环境や肿疡内不均一性を解明
2022.05.26
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肾臓がんの起源细胞とその微小环境や肿疡内不均一性を解明
横浜市立大学大学院医学研究科 泌尿器科学 軸屋良介医師(大学院生)、蓮見壽史准教授らの研究グループは、同大学先端医科学研究センター 田村智彦教授(免疫学)や理化学研究所 中川英刀博士らとの共同研究により、新しい技術であるシングルセル遗伝子発现解析を用いて、腎臓がんが、①様々な種類の腎臓細胞から生まれてくること、②様々ながん微小環境*1を作り出すこと、③1か所のがん組織の中に様々な性質のがん細胞が混在していること(腫瘍内不均一性)を発見しました。腎臓がんの複雑な発生メカニズムの解明と、進行性腎臓がんに対する薬物療法の効果を高める方法の開発につながることが期待されます。
本研究成果は、Cell Press「iScience」に掲載されました。(2022年5月25日)
本研究成果は、Cell Press「iScience」に掲載されました。(2022年5月25日)
| 研究成果のポイント ① シングルセル遺伝子発現解析により、腎臓がんが様々な腎臓細胞から発生することが分かった(腎臓がんの起源細胞) (図１) ② 腎臓がん組織の中の免疫細胞や血管細胞の数や性質が、症例ごとにまったく異なり、進行の早い腎臓がんでは、本来はがんを攻撃するべき免疫細胞が逆にがんに協力していることが分かった (図２と図３)。 ③ 1か所の腎臓がん組織の中に異なる性質のがん細胞が混在していた(1か所のがん組織内での腫瘍内不均一性) (図４)。 |
研究背景
一口に肾臓がんといっても様々で、顕微镜で见た时のがんの形态(组织型)から、进行するスピードまで千差万别です。现在、进行した肾臓がんの治疗には免疫细胞を活性化させてがん细胞を攻撃する免疫疗法や、がん细胞の周りの血管を攻撃してがんを兵粮攻めにする血管新生阻害剤が用いられていますが、症例によっては十分な効果が得られないことがあり、これらの薬物疗法を高める方法の开発が急务となっています。一方、薬物疗法で薬が効かない细胞が残ることも问题で、これは様々な遗伝子の伤を持ったがん细胞が混在することが原因と言われています(肿疡内不均一性)。これまでに、离れた部位のがんが、异なる遗伝子の伤を获得することにより肿疡内不均一性を示すことは分かっていましたが、遗伝子の伤が均一であるはずの1か所のがん组织の中に肿疡内不均一性があるのかは分かっていませんでした。
シングルセル遗伝子発现解析
これまでのがん研究ではがん組織全体をすり潰して調べていたため、がん細胞そのものや近くにある免疫細胞や血管細胞の数や性質を細かく知るには限界がありました。一方、近年開発されたシングルセル遗伝子発现解析では、がん組織をばらばらにした後に、細胞の一つ一つについて全遺伝子の発現を丁寧に調べるため、がん細胞そのものや、近くにある免疫細胞や血管細胞などの数や性質を詳しく知ることが可能です。
シングルセル遗伝子発现解析
これまでのがん研究ではがん組織全体をすり潰して調べていたため、がん細胞そのものや近くにある免疫細胞や血管細胞の数や性質を細かく知るには限界がありました。一方、近年開発されたシングルセル遗伝子発现解析では、がん組織をばらばらにした後に、細胞の一つ一つについて全遺伝子の発現を丁寧に調べるため、がん細胞そのものや、近くにある免疫細胞や血管細胞などの数や性質を詳しく知ることが可能です。
研究内容
今回、淡明细胞型肾がん(一番多いタイプの肾がん)6検体、贬尝搁颁颁肾がん(进行の早いタイプの遗伝性肾がん)2検体、叠贬顿肾がん(比较的おとなしいタイプの遗伝性肾がん)2検体、正常肾臓2検体の合计12検体から合计108,342个の细胞を採取し、遗伝子の発现をシングルセル解析にて调べたところ、惊くべきことが次々に分かりました。
①&苍产蝉辫;肾臓がんが様々な肾臓细胞から発生していることが分かりました(肾臓がんの起源细胞)(図１)。肾臓がんに関係する遗伝子はこれまでに13个以上が报告されていますが、様々な起源细胞と様々な遗伝子の伤の组み合わせにより、様々な肾臓がんができるものと考えられます。
①&苍产蝉辫;肾臓がんが様々な肾臓细胞から発生していることが分かりました(肾臓がんの起源细胞)(図１)。肾臓がんに関係する遗伝子はこれまでに13个以上が报告されていますが、様々な起源细胞と様々な遗伝子の伤の组み合わせにより、様々な肾臓がんができるものと考えられます。
② 腎臓がんごとに、がん細胞の周りの細胞の種類、数や性質(がん微小環境)がまったく異なりました。進行した腎臓がんでは免疫療法の他に血管を攻撃する薬(血管新生阻害剤)を使うため、今回の血管細胞の数や性質ががんごとに異なるという発見はとても重要です(図２)。免疫細胞の数や性質もがんごとにまったく異なっており、特に、進行の早いHLRCC腎がんは本来がん攻撃を担当するべきマクロファージを通じてT細胞にがん攻撃をやめさせていることが分かりました(図３)。
③&苍产蝉辫;今回の解析で用いたような5尘尘角の小さな肾臓がん组织の中に、异なる性质のがん细胞が混在することが分かりました(1か所のがん癌组织内での肿疡内不均一性)。遗伝子の伤が均一であるはずの一か所のがん组织内で肿疡内不均一性があるということは、肾臓细胞が遗伝子の伤を获得してがん细胞になった后に异なる性质を持つ2种类のがん细胞に分化していったことになります。
今后の展开
① 起源細胞ごとの治療法を開発します。今まで様々な腎がんがひとくくりにされてきましたが、起源細胞までさかのぼることにより個々の症例に最も適した治療法を選べるようになります。
② 腎臓がん治療では血管を攻撃する薬(血管新生阻害剤)や免疫を強化する薬(免疫療法)が用いられますが、本研究成果を基に薬を使う前にその効果を予測する方法や、薬の効果を高めるような薬剤の開発を行います。
③ がん治療は腫瘍内不均一性との闘いでもあり、本研究成果を基に腫瘍内不均一性を克服する治療法の開発を進めます。
② 腎臓がん治療では血管を攻撃する薬(血管新生阻害剤)や免疫を強化する薬(免疫療法)が用いられますが、本研究成果を基に薬を使う前にその効果を予測する方法や、薬の効果を高めるような薬剤の開発を行います。
③ がん治療は腫瘍内不均一性との闘いでもあり、本研究成果を基に腫瘍内不均一性を克服する治療法の開発を進めます。
研究费等
本研究は、科学研究费补助金(19碍09694)および、文部科学省「特色ある共同利用?共同研究拠点事业」として认定されている横浜市立大学先端医科学研究センター「マルチオミックスによる遗伝子発现制御の先端的医学共同研究拠点」の支援を得て行われました。
论文情报
タイトル: Single-cell transcriptomes underscore genetically distinct tumor characteristics and microenvironment for hereditary kidney cancers
著者:Ryosuke Jikuya, Koichi Murakami, Akira Nishiyama, Ikuma Kato, Mitsuko Furuya, Jun Nakabayashi, Jordan A Ramilowski, Haruka Hamanoue, Kazuhiro Maejima, Masashi Fujita, Taku Mitome, Shinji Ohtake, Go Noguchi, Sachi Kawaura, Hisakazu Odaka, Takashi Kawahara, Mitsuru Komeya, Risa Shinoki, Daiki Ueno, Hiroki Ito, Yusuke Ito, Kentaro Muraoka, Narihiko Hayashi, Keiichi Kondo, Noboru Nakaigawa, Koji Hatano, Masaya Baba, Toshio Suda, Tatsuhiko Kodama, Satoshi Fujii, Kazuhide Makiyama, Masahiro Yao, Brian M Shuch, Laura S Schmidt, W Marston Linehan, Hidewaki Nakagawa, Tomohiko Tamura and Hisashi Hasumi
掲载雑誌:iScience
DOI:
著者:Ryosuke Jikuya, Koichi Murakami, Akira Nishiyama, Ikuma Kato, Mitsuko Furuya, Jun Nakabayashi, Jordan A Ramilowski, Haruka Hamanoue, Kazuhiro Maejima, Masashi Fujita, Taku Mitome, Shinji Ohtake, Go Noguchi, Sachi Kawaura, Hisakazu Odaka, Takashi Kawahara, Mitsuru Komeya, Risa Shinoki, Daiki Ueno, Hiroki Ito, Yusuke Ito, Kentaro Muraoka, Narihiko Hayashi, Keiichi Kondo, Noboru Nakaigawa, Koji Hatano, Masaya Baba, Toshio Suda, Tatsuhiko Kodama, Satoshi Fujii, Kazuhide Makiyama, Masahiro Yao, Brian M Shuch, Laura S Schmidt, W Marston Linehan, Hidewaki Nakagawa, Tomohiko Tamura and Hisashi Hasumi
掲载雑誌:iScience
DOI:
用语説明
*1 がん微小環境:がん組織やがん細胞が存在する領域で、血管内皮細胞や免疫細胞などの細胞や、細胞外マトリクスなどによって構成され、がんの進展に密接に関わることが想定される。
