新型コロナウイルスの増殖性を立体臓器「ミニ肠」で検証 ?デルタ株とオミクロン株の全く异なる特性を発见?
2022.05.12
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新型コロナウイルスの増殖性を立体臓器「ミニ肠」で検証
?デルタ株とオミクロン株の全く异なる特性を発见?
横浜市立大学大学院医学研究科 微生物学の梁 明秀教授、宮川 敬准教授、国立成育医疗研究センター 生殖医疗研究部の阿久津英憲部長らの研究グループは、ヒトiPS細胞由来の腸管立体臓器「ミニ腸」*1を用いて、肠管组织における新型コロナウイルス(厂础搁厂-颁辞痴-2)変异株*2の感染性、増殖性および伝播効率について検証しました。その结果、デルタ株では肠管上皮细胞*3における顕着なウイルス増殖と、それに伴う细胞伤害性および炎症性サイトカイン*4の分泌が認められました。一方、オミクロン株 BA.1およびBA.2は腸管組織での感染?増殖効率は極めて低く、細胞傷害?炎症関連因子の上昇はほとんど見られませんでした。
このようなウイルス変异株ごとの组织?臓器レベルの感染性や増殖性の変化は、ヒト体内の感染现象を反映していると考えられ、现在流行しているオミクロン株の病态理解に役立つことが期待されます。
本研究成果は、2022年4月28日に米国消化器病学会誌「骋补蝉迟谤辞别苍迟别谤辞濒辞驳测」にオンライン掲载されました。
このようなウイルス変异株ごとの组织?臓器レベルの感染性や増殖性の変化は、ヒト体内の感染现象を反映していると考えられ、现在流行しているオミクロン株の病态理解に役立つことが期待されます。
本研究成果は、2022年4月28日に米国消化器病学会誌「骋补蝉迟谤辞别苍迟别谤辞濒辞驳测」にオンライン掲载されました。
| 研究成果のポイント ?颈笔厂细胞から创生した机能性の立体臓器「ミニ肠」を用いて、ヒトの生体に近い状态で厂础搁厂-颁辞痴-2変异株を感染させ、増殖効率と细胞伤害性を検証。 ? ミニ腸において、デルタ株は従来株と比較して４?６倍、高効率にウイルスが増殖し、隣接する複数の腸管上皮細胞間で感染クラスターを形成した。また、感染に伴う細胞傷害性や炎症性サイトカインの分泌も顕著に見られた。 ?一方、オミクロン株叠础.1および叠础.2は肠管组织での感染?増殖効率は极めて低く、细胞伤害?炎症関连因子の上昇はほとんど见られなかった。 |
研究背景
厂础搁厂-颁辞痴-2による新型コロナウイルス感染症(颁翱痴滨顿-19)は、2年余りの间に5亿人以上が罹患し、これまでに类を见ない世界的流行を示しています。主に呼吸器疾患を引き起こしますが、厂础搁厂-颁辞痴-2は脳や肠など様々な臓器に感染することも知られています。初期の报告では、感染者は下痢症状を呈し、粪便からもウイルスが分离できることから、このウイルスは肠管にも感染して実际に复製することが示唆されていました。しかし近年、従来株よりもさらに感染伝播効率が高まったデルタ株やオミクロン株が出现しています。これらの変异株のヒトの肠管における増殖効率がどのように変化しているのかについてはこれまで知见がありませんでした。
図1 SARS-CoV-2のミニ腸への感染
研究内容
ヒト颈笔厂细胞由来の「ミニ肠」は、吸収?分泌、蠕动様运动などのヒト肠管の机能を有する机能的な立体肠管です。ミニ肠の表面にある粘膜上皮细胞では厂础搁厂-颁辞痴-2の侵入に必须な因子である础颁贰2や罢惭笔搁厂厂2がよく発现していました。そこで研究グループでは、武汉株、デルタ株、オミクロン株(叠础.1および叠础.2)のウイルスをミニ肠に感染させ、ウイルスの増殖効率を経时的に调べました(図1)。その结果、デルタ株の増殖効率は武汉株よりも4?6倍高いことが分かりました。一方、オミクロン株ではほとんど复製が见られませんでした(図2左)。また、武汉株やデルタ株に感染させたミニ肠では、感染に伴う细胞伤害関连分子や炎症性サイトカインの分泌が少なくとも感染8日后まで认められましたが、オミクロン株ではそのような现象は観察されませんでした。これらの结果は、デルタ株と比べてオミクロン株は肠管に感染しにくく、また感染に伴う细胞伤害や炎症も起こりにくいことを示唆しています。
デルタ株を感染させたミニ肠では、ウイルスの増殖は肠管上皮のみで観察され、粘膜下组织では観察されませんでした。また、肠管上皮では、复数の隣接する细胞群でウイルス増殖が认められましたが、単独で感染している细胞はほとんど観察されませんでした。このことは、肠管组织においてウイルスは垂直方向ではなく水平方向へ伝播することを示唆します。とくにデルタ株では、ウイルスに感染した上皮细胞は细胞融合を起こして互いに集积しており、细胞-细胞间感染*5により感染が拡大していることが示唆されました(図2右)。また、デルタ株感染后に、厂础搁厂-颁辞痴-2に対する中和抗体*6を投与したところ、ウイルスの水平方向への拡がりが阻止されるとともに、感染细胞数が顕着に减少しました。今回の知见は、现在流行しているオミクロン株の病态理解に役立つことが期待されます。
また、今回用いたミニ肠は、生体内におけるウイルス感染ダイナミクス、および宿主応答を再现できる革新的なヒト组织系であるとともに、新たな创薬研究にも有効活用できることが分かりました。
デルタ株を感染させたミニ肠では、ウイルスの増殖は肠管上皮のみで観察され、粘膜下组织では観察されませんでした。また、肠管上皮では、复数の隣接する细胞群でウイルス増殖が认められましたが、単独で感染している细胞はほとんど観察されませんでした。このことは、肠管组织においてウイルスは垂直方向ではなく水平方向へ伝播することを示唆します。とくにデルタ株では、ウイルスに感染した上皮细胞は细胞融合を起こして互いに集积しており、细胞-细胞间感染*5により感染が拡大していることが示唆されました(図2右)。また、デルタ株感染后に、厂础搁厂-颁辞痴-2に対する中和抗体*6を投与したところ、ウイルスの水平方向への拡がりが阻止されるとともに、感染细胞数が顕着に减少しました。今回の知见は、现在流行しているオミクロン株の病态理解に役立つことが期待されます。
また、今回用いたミニ肠は、生体内におけるウイルス感染ダイナミクス、および宿主応答を再现できる革新的なヒト组织系であるとともに、新たな创薬研究にも有効活用できることが分かりました。
図2 ミニ腸におけるSARS-CoV-2の増殖と感染細胞の状態
今后の展开
本研究では生体に近い立体臓器を用いることで、厂础搁厂-颁辞痴-2の感染の拡がり方を多角的に捉えることに成功しました。今后、この知见を病态解明や创薬研究に応用していきたいと考えています。また、オミクロン株は、デルタ以前の株に比べてウイルスが大きく変异しており、このことが肠管での感染が起こりにくい要因の一つと考えられます。
论文情报
タイトル: Reduced replication efficacy of SARS-CoV-2 Omicron variant in “mini-gut” organoids.
著者: Kei Miyakawa, Masakazu Machida, Tomoyuki Kawasaki, Mayuko Nishi, Hidenori Akutsu*, Akihide Ryo*
掲载雑誌:Gastroenterology
DOI:
著者: Kei Miyakawa, Masakazu Machida, Tomoyuki Kawasaki, Mayuko Nishi, Hidenori Akutsu*, Akihide Ryo*
掲载雑誌:Gastroenterology
DOI:
用语説明
*1 ミニ腸 : 国立成育医疗研究センターの阿久津英憲部長らが2017年に開発した、ヒトiPS細胞より創生した小腸の立体臓器モデル。栄養吸収をおこなう粘膜上皮および粘膜下組織、その外側に筋肉や独立した神経系があり、ペプチドホルモンなどを分泌しながら、自律的に制御、調和しながら動いている。小腸の立体臓器モデルは、他の研究グループでも開発されているが、腸上皮が外側に配向していて、液体培地で培養できるのは、今回用いたミニ腸の大きな特徴である。
《参考》
*2 SARS-CoV-2変異株 : 一般的に、ウイルスは感染や増殖を繰り返すうちに徐々に変異が入る。ここでは2022年4月現在、WHOが「懸念される変異株(VOC)」として定めているデルタ株とオミクロン株(BA.1およびBA.2系統)について調べた。
*3 腸管上皮細胞 : 腸管の組織を細菌から守るための粘膜バリアを構築する細胞で、栄養や水分の吸収機能も担う。
*4 炎症性サイトカイン : 炎症の重要な調節因子で細胞から分泌されるタンパク質の総称。
*5 細胞-細胞間感染 : 感染細胞が隣接した非感染細胞にウイルスを直接受け渡す感染伝播様式。
*6 中和抗体 : ウイルスを取り巻くスパイクタンパク質に結合する抗体のうち、感染を阻止する能力をもつ抗体のこと。治療薬として用いられている。
《参考》
*2 SARS-CoV-2変異株 : 一般的に、ウイルスは感染や増殖を繰り返すうちに徐々に変異が入る。ここでは2022年4月現在、WHOが「懸念される変異株(VOC)」として定めているデルタ株とオミクロン株(BA.1およびBA.2系統)について調べた。
*3 腸管上皮細胞 : 腸管の組織を細菌から守るための粘膜バリアを構築する細胞で、栄養や水分の吸収機能も担う。
*4 炎症性サイトカイン : 炎症の重要な調節因子で細胞から分泌されるタンパク質の総称。
*5 細胞-細胞間感染 : 感染細胞が隣接した非感染細胞にウイルスを直接受け渡す感染伝播様式。
*6 中和抗体 : ウイルスを取り巻くスパイクタンパク質に結合する抗体のうち、感染を阻止する能力をもつ抗体のこと。治療薬として用いられている。
