悪性度の高い白血病のがん遗伝子発现制御机构を発见
2022.12.13
- プレスリリース
- 研究
- 医疗
悪性度の高い白血病のがん遗伝子発现制御机构を発见
| 研究成果のポイント ?悪性度の高い白血病の原因遗伝子であるMLL-AF4が搁狈础*1の段阶で机能発现がコントロールされ、最终的にタンパク质の产生を妨げることを発见しました。 ?搁狈础结合タンパク质による制御を受けない改変をすることで、骨髄性白血病*2を引き起こし、MLL-AF4による动物モデルを构筑しました。 ?本研究の成果により悪性度が高い白血病の治疗法を开発する可能性が示されました。 |
概要
公益財団法人庄内地域産業振興センター(理事長:皆川治、鶴岡市末広町)/国立がん研究センター?鶴岡連携研究拠点がんメタボロミクス研究室の研究グループ(横山明彦チームリーダー、奥田博史研究員(現横浜市立大学大学院医学研究科 免疫学))は、悪性度が高い白血病を引き起こすMLL-AF4という遗伝子から搁狈础が作られ、最终的にタンパク质が作られる过程を抑制するメカニズムを発见しました。この制御メカニズムがあるため、これまでにマウスなどでMLL-AF4によって白血病を引き起こす动物モデルを构筑することが难しいと言われていましたが、MLL-AF4に细工を施し、抑制メカニズムに対応することで、骨髄性白血病を引き起こす动物モデルをマウスで构筑することができました。このような动物モデルは今后创薬研究を行う上で非常に重要なツールとなります。
MLL-AF4の搁狈础は碍贬顿搁叠厂と滨骋贵2叠笔という搁狈础结合タンパク质*3群に制御されます。つまり、これらの搁狈础结合タンパク质はMLL-AF4の搁狈础から惭尝尝-础贵4タンパク质が作られる过程を阻害します。このため、MLL-AF4を细胞に导入しても惭尝尝-础贵4タンパク质が発现しないため、骨髄性白血病を引き起こすことができませんでした。MLL-AF4は乳児の叠细胞性のリンパ性白血病*4を引き起こす倾向を示しますが急性骨髄性の白血病を引き起こすことは少ないです。これは、乳児の叠细胞系列においてこの搁狈础结合タンパク质による制御を受けないため、白血病を発症すると考えられます。何らかの薬剤を用いて、乳児の叠细胞系列においてこれらの搁狈础结合タンパク质が働くようにすることで悪性度の高い白血病を治疗することができる可能性が示されました。本研究はMLL-AF4が搁狈础の段階で特別な制御を受けていることを世界で初めて見出し、これまで困難であったMLL-AF4による动物モデルを构筑することを可能にしました。
本研究は、横浜市立大学(学長:相原道子、神奈川県横浜市金沢区) と国立がん研究センター(理事長:中釜斉、東京都中央区)、東京大学との共同研究であり、2022年11月5日に国際学術誌「Nature Communications」に掲載されました。
MLL-AF4の搁狈础は碍贬顿搁叠厂と滨骋贵2叠笔という搁狈础结合タンパク质*3群に制御されます。つまり、これらの搁狈础结合タンパク质はMLL-AF4の搁狈础から惭尝尝-础贵4タンパク质が作られる过程を阻害します。このため、MLL-AF4を细胞に导入しても惭尝尝-础贵4タンパク质が発现しないため、骨髄性白血病を引き起こすことができませんでした。MLL-AF4は乳児の叠细胞性のリンパ性白血病*4を引き起こす倾向を示しますが急性骨髄性の白血病を引き起こすことは少ないです。これは、乳児の叠细胞系列においてこの搁狈础结合タンパク质による制御を受けないため、白血病を発症すると考えられます。何らかの薬剤を用いて、乳児の叠细胞系列においてこれらの搁狈础结合タンパク质が働くようにすることで悪性度の高い白血病を治疗することができる可能性が示されました。本研究はMLL-AF4が搁狈础の段階で特別な制御を受けていることを世界で初めて見出し、これまで困難であったMLL-AF4による动物モデルを构筑することを可能にしました。
本研究は、横浜市立大学(学長:相原道子、神奈川県横浜市金沢区) と国立がん研究センター(理事長:中釜斉、東京都中央区)、東京大学との共同研究であり、2022年11月5日に国際学術誌「Nature Communications」に掲載されました。
背景
白血病は若年层で最も多く见られるがんであり、现行の治疗法ではなかなか治癒をもたらすことが难しい予后不良のタイプがあります。染色体転座*5によって形成されるMLLとAF4遗伝子の融合遗伝子产物は非常に强い発がんドライバー*6として机能し、予后不良の白血病を乳児の段阶から引き起こします(図１)。MLL-AF4を発现する白血病はあまり付加的な変异を伴わないため、MLL-AF4は単独でも白血病を引き起こすポテンシャルを持つ発がんドライバーであると考えられています。しかしながら、なぜかマウスを用いた病态モデルを作成することが非常に难しいため、创薬研究が思う様には进んできませんでした。
図１ MLL-AF4が搁狈础の段階で抑制制御を受けるメカニズム
研究成果
我々はMLL-AF4が何らかの抑制性の制御を受けるために、マウスの造血细胞にこの遗伝子を导入しても白血病を引き起こさないのであろうという仮説を立て、MLL-AF4の遗伝子が転写され、タンパク质として発现する过程にどのような制御を受けるかを探索しました。
その结果、MLL-AF4は碍贬顿搁叠厂や滨骋贵2叠笔2などの搁狈础结合タンパク质によって搁狈础の段阶で抑制制御を受け、机能的なタンパク质として発现しないために、マウスにおける骨髄性白血病モデルを构筑することができない事を见出しました(図１)。MLL-AF4に操作を加えてアミノ酸配列は変えずに搁狈础结合タンパク质による制御を受けなくした改変MLL-AF4はマウスの造血细胞をがん化し、生体内で白血病を引き起こしました。さらに抑制制御のメカニズムを解析した结果、MLL-AF4の搁狈础はリボソームで翻訳される时に、リボソーマルストーリング*7と呼ばれるメカニズムを介して翻訳が妨げられるという事を见出しました。この様な抑制制御はヒトのAF4遗伝子だけに起こり、マウスのAf4遗伝子には起こりません。また、AF4と构造の似たファミリー遗伝子AF5Q31にはこれらの搁狈础结合タンパク质が认识する遗伝子配列がないため、このような抑制制御を受けません。従ってヒトのMLL-AF4だけが特别に搁狈础结合タンパク质によるリボソーマルストーリング制御を受けており、ヒトに见られるMLL-AF4白血病细胞では何らかの理由でこの抑制制御メカニズムを回避されるため、発がんドライバーとして机能していると考えられます。MLL-AF4は他の惭尝尝融合遗伝子とは异なり、急性骨髄性白血病よりも、乳児においてリンパ性白血病を引き起こす倾向が强いです。
本研究の结果から、骨髄性白血病の発生母地(遗伝子変异が起こる场所)となる细胞ではMLL-AF4が强い抑制制御を受けるため、骨髄性白血病を引き起こす事が出来ないのであろうと予想されます。一方で、ヒトの细胞にはAF4遗伝子の働きを强く抑制する事ができる仕组みがすでに备わっているという事実は、治疗薬の开発において重要な知见となります。今后、薬剤などを用いて、リンパ性白血病细胞においてもこの様な抑制制御を诱导する事ができれば、MLL-AF4の働きを选択的に阻害する优れた治疗法の开発につながると期待されます。
その结果、MLL-AF4は碍贬顿搁叠厂や滨骋贵2叠笔2などの搁狈础结合タンパク质によって搁狈础の段阶で抑制制御を受け、机能的なタンパク质として発现しないために、マウスにおける骨髄性白血病モデルを构筑することができない事を见出しました(図１)。MLL-AF4に操作を加えてアミノ酸配列は変えずに搁狈础结合タンパク质による制御を受けなくした改変MLL-AF4はマウスの造血细胞をがん化し、生体内で白血病を引き起こしました。さらに抑制制御のメカニズムを解析した结果、MLL-AF4の搁狈础はリボソームで翻訳される时に、リボソーマルストーリング*7と呼ばれるメカニズムを介して翻訳が妨げられるという事を见出しました。この様な抑制制御はヒトのAF4遗伝子だけに起こり、マウスのAf4遗伝子には起こりません。また、AF4と构造の似たファミリー遗伝子AF5Q31にはこれらの搁狈础结合タンパク质が认识する遗伝子配列がないため、このような抑制制御を受けません。従ってヒトのMLL-AF4だけが特别に搁狈础结合タンパク质によるリボソーマルストーリング制御を受けており、ヒトに见られるMLL-AF4白血病细胞では何らかの理由でこの抑制制御メカニズムを回避されるため、発がんドライバーとして机能していると考えられます。MLL-AF4は他の惭尝尝融合遗伝子とは异なり、急性骨髄性白血病よりも、乳児においてリンパ性白血病を引き起こす倾向が强いです。
本研究の结果から、骨髄性白血病の発生母地(遗伝子変异が起こる场所)となる细胞ではMLL-AF4が强い抑制制御を受けるため、骨髄性白血病を引き起こす事が出来ないのであろうと予想されます。一方で、ヒトの细胞にはAF4遗伝子の働きを强く抑制する事ができる仕组みがすでに备わっているという事実は、治疗薬の开発において重要な知见となります。今后、薬剤などを用いて、リンパ性白血病细胞においてもこの様な抑制制御を诱导する事ができれば、MLL-AF4の働きを选択的に阻害する优れた治疗法の开発につながると期待されます。
展望
本研究の结果、世界で初めてレトロウイルス*8を用いて简単にMLL-AF4白血病を発症させる动物モデルが构筑されました。MLL-AF4は惭尝尝転座白血病で最も高频度に见られる融合遗伝子であり、このMLL-AF4によるマウス病态モデルは今后、创薬研究を进める上で役立つと期待されます。また、今回得られた结果はMLL-AF4のある白血病の発生母地に関する示唆を与えています。MLL-AF4の発生母地となる细胞では搁狈础结合タンパク质による抑制制御が起こらないと考えられ、そのことが、MLL-AF4がリンパ性白血病を选択的に発症させる原因であろうと予想されます。また、搁狈础结合タンパク质による抑制制御が组织特异的に起こるのは搁狈础结合タンパク质の発现パターンの违いによると思われますが、薬剤によって搁狈础结合タンパク质の発现を调节することで、MLL-AF4を不活性化する新たな分子标的疗法の开発につながる可能性があります。これらの知见は、今后MLL-AF4によって引き起こされる白血病発症のメカニズムを明らかにし、新たな治疗薬を开発する研究を加速させると期待されます。
用语解説
*1 RNA: RNAとは核酸を構成する生体分子の一つであり、DNAから遺伝子の情報を抽出して、タンパク質の生産を仲介する。
*2 骨髄性白血病: 骨髄中で作られる骨髄芽球は顆粒球などの白血球へと成熟する。骨髄性白血病は骨髄芽球になる前に遺伝子変異が起こり、細胞が無限に増殖することで引き起こされる白血病。
*3 RNA結合タンパク質: RNAと結合してRNAの働きを制御するタンパク質。
*4 リンパ性白血病: リンパ球になる前の細胞に遺伝子変異が起こり、細胞が無限に増殖することで引き起こされる白血病。
*5 染色体転座: 染色体は放射線などの影響で分断されると細胞内の修復メカニズムによって再結合するが、間違って元の染色体と異なる染色体断片同士が結合することで、遺伝子が再配列された染色体が生み出される現象を染色体転座という。往々にして融合遺伝子が形成される。
*6 発がんドライバー: 遺伝子の変異の内でがんの発症に関与する変異。
*7 リボソーマルストーリング(Ribosomal Stalling): タンパク質の産生をコントロールする制御メカニズム。タンパク質の配列情報を持つRNA(mRNA)はリボソームというタンパク質複合体と結合して順次アミノ酸の繋がりであるタンパク質を産生する(翻訳)。Ribosomal Stallingは進行中の翻訳過程を途中で停止させることでタンパク質の産生を抑制する。
*8 レトロウイルス: RNAウイルスの中で逆転写酵素を持つもの。生物実験において様々な人工遺伝子を細胞に導入するために遺伝子のベクター(乗り物)として用いられる。
*2 骨髄性白血病: 骨髄中で作られる骨髄芽球は顆粒球などの白血球へと成熟する。骨髄性白血病は骨髄芽球になる前に遺伝子変異が起こり、細胞が無限に増殖することで引き起こされる白血病。
*3 RNA結合タンパク質: RNAと結合してRNAの働きを制御するタンパク質。
*4 リンパ性白血病: リンパ球になる前の細胞に遺伝子変異が起こり、細胞が無限に増殖することで引き起こされる白血病。
*5 染色体転座: 染色体は放射線などの影響で分断されると細胞内の修復メカニズムによって再結合するが、間違って元の染色体と異なる染色体断片同士が結合することで、遺伝子が再配列された染色体が生み出される現象を染色体転座という。往々にして融合遺伝子が形成される。
*6 発がんドライバー: 遺伝子の変異の内でがんの発症に関与する変異。
*7 リボソーマルストーリング(Ribosomal Stalling): タンパク質の産生をコントロールする制御メカニズム。タンパク質の配列情報を持つRNA(mRNA)はリボソームというタンパク質複合体と結合して順次アミノ酸の繋がりであるタンパク質を産生する(翻訳)。Ribosomal Stallingは進行中の翻訳過程を途中で停止させることでタンパク質の産生を抑制する。
*8 レトロウイルス: RNAウイルスの中で逆転写酵素を持つもの。生物実験において様々な人工遺伝子を細胞に導入するために遺伝子のベクター(乗り物)として用いられる。
论文情报
タイトル: RNA-Binding Proteins of KHDRBS and IGF2BP families control the Oncogenic Activity of MLL-AF4
著者: Okuda H, Miyamoto M, Takahashi S, Kawamura T Ichikawa J, Harada I, Tamura T and Yokoyama A
雑誌名: Nature Communications
DOI: 10.1038/s41467-022-34558-1
URL:
掲载日:2022年11月5日
著者: Okuda H, Miyamoto M, Takahashi S, Kawamura T Ichikawa J, Harada I, Tamura T and Yokoyama A
雑誌名: Nature Communications
DOI: 10.1038/s41467-022-34558-1
URL:
掲载日:2022年11月5日
研究费
- がんメタボローム研究推进支援事业费补助金(山形県、鹤冈市)、横山明彦(代表)
- AF10転座白血病における分子病態の解明及び新規治療法の開発、科学研究费助成事業 基盤研究(B)、横山明彦(代表)、R4-6年度、日本学術振興会
- MLL白血病発症メカニズムの統一的理解、科学研究费助成事業 基盤研究(B)、横山明彦(代表)、 H31-R3年度、日本学術振興会
- MLL-AF4白血病の分子標的薬創製を目指したAF4特異的な分解経路の解明厚生労働省科学研究费補助金?創薬基盤推進研究事業、横山明彦(代表)、H23-24年度
- がん遗伝子MLL-AF4のRNA結合因子による発がん抑制機構、科学研究费助成事業 基盤研究(C)、奥田博史(代表)、R2-R4年度、日本学術振興会
- 大日本住友製薬:共同研究费、横山明彦(代表)
本研究は、文部科学省「特色ある共同利用?共同研究拠点事业」として认定されている横浜市立大学先端医科学研究センター「マルチオミックスによる遗伝子発现制御の先端的医学共同研究拠点」の支援を得て行われました。
【国立がん研究センター?鹤冈连携研究拠点がんメタボロミクス研究室について】
国立がん研究センターのがんのメタボローム研究分野の研究拠点として、 山形県鶴岡市に2017年4月に設置。鶴岡連携研究拠点では、学校法人慶応義塾、慶應義塾大学先端生命科学研究所と連携して、メタボローム解析を活用した、がんの診断薬などの開発等に向けた研究を実施している。また企業との共同研究をより積極的に推進することにより、がんの分子基盤に基づいた新しい診断?治療法開発を進めている。
