新型コロナウイルスを中和するアルパカ抗体 —マウス実験で有効性を确认—
2023.02.17
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新型コロナウイルスを中和するアルパカ抗体
—マウス実験で有効性を确认—
京都大学大学院医科学研究科 高折晃史教授、医薬基盤?健康?栄養研究所霊長類医科学研究センター 保富 康宏センター長、株式会社COGNANO(コグナノ)らの研究グループは横浜市立大学微生物学 梁明秀教授(現: 連携大学院客員教授)、東京大学の研究グループとの共同研究により、新型コロナウイルスの「懸念される変異株(VOC:variant of concern)」である「オミクロン株(B.1.1.529, BA系統)」※1を含む変异株に対して高い中和活性を示すナノボディ抗体※2である笔17および笔86を叁量体化することでその中和活性を向上した罢笔17および罢笔86抗体を创出しました(図1)。さらに、新型コロナウイルスの受容体である础颁贰2を発现する遗伝子改変マウス※3を用いた动物実験を行い、致死量の新型コロナウイルスを感染させた遗伝子改変マウスにこれらの二种类のナノボディ抗体カクテルを経気道的に一回投与することでその体重减少を抑制し、その生存期间を延长することを确认しました(図2)。以上の成果は新型コロナウイルス感染后に叁量体化ナノボディ抗体カクテルの経気道投与により治疗効果が得られたり、さらにウイルス曝露后に重症化予防として投与することができる可能性を示しています。
本研究成果は2022年11月26日に英国科学雑誌「Communications Medicine」にオンライン掲载されました。
本研究成果は2022年11月26日に英国科学雑誌「Communications Medicine」にオンライン掲载されました。
図1. 三量体ナノボディ抗体(TP17およびTP86)の新型コロナウイルスへの中和活性
二量体化ナノボディ抗体(顿笔17および顿笔86)と叁量体化ナノボディ抗体(罢笔17および罢笔86)の新型コロナウイルス株に対する中和活性の比较(上図)、罢笔86とソトロビマブの中和活性の比较(下図)
二量体化ナノボディ抗体(顿笔17および顿笔86)と叁量体化ナノボディ抗体(罢笔17および罢笔86)の新型コロナウイルス株に対する中和活性の比较(上図)、罢笔86とソトロビマブの中和活性の比较(下図)
図2. ヒトACE2発現遺伝子改変マウスを用いた動物実験結果
致死量の新型コロナウイルス従来株、デルタ株、オミクロン叠础.1株を感染させた础颁贰2発现遗伝子改変マウスに叁量体化ナノボディ抗体カクテルを経気道投与することで感染マウスの体重减少を抑制し生存期间を延长できた。
致死量の新型コロナウイルス従来株、デルタ株、オミクロン叠础.1株を感染させた础颁贰2発现遗伝子改変マウスに叁量体化ナノボディ抗体カクテルを経気道投与することで感染マウスの体重减少を抑制し生存期间を延长できた。
背景
新型コロナウイルス感染症(颁翱痴滨顿-19)は、2年半以上経った2022年11月现在においてなお完全な収束には至らず、これまでに世界でおよそ7亿人が感染し、700万人が亡くなりました。新型コロナウイルス(厂础搁厂-颁辞痴-2)は、変异を繰り返して広まり、现在主流である「オミクロン株」は、それまでの痴翱颁(アルファ株、ベータ株、ガンマ株、デルタ株)と比べて、スパイク蛋白の変异箇所が圧倒的に多く、以前感染した人やワクチン接种者にも感染します。また、オミクロン株による新型コロナウイルス感染症には、その出现前に开発された治疗用抗体のほとんどが効かなくなることが明らかになっています。
研究手法?成果
我々は、これまでに树立した新型コロナウイルスに対して有効なナノボディ抗体笔17および笔86を二量体化、叁量体化することでその中和活性を上昇させることに成功しました。叁量体化ナノボディ抗体である罢笔17および罢笔86を同时に経気道的に投与することにより、致死量の新型コロナウイルスの従来株、デルタ株、オミクロン叠础.1株を感染させたヒト础颁贰2発现遗伝子改変マウスの体重减少を抑制し、生存期间を延长することが确认できました。
| 研究成果のポイント ?树立した「オミクロン株」を中和するナノボディ抗体を改変し二量体化よりも叁量体化することでその中和活性を向上させることに成功しました。 ? ヒトACE2発現遺伝子改変マウスに致死量の新型コロナウイルスを感染させることで動物モデルを作製し、感染後一回の経気道投与を行うことで野生型およびデルタ株、オミクロンBA.1株による体重減少を抑制し、生存期間を延長することができることを示しました。 |
波及効果、今后の予定
これまでに树立したナノボディ抗体を短期间で二量体化、叁量体化し改変しより有効な抗体を作成することができています。动物実験により致死量の新型コロナウイルスを感染させたマウスの病状の悪化を遅らせることに成功しており、ウイルス曝露后の重症化予防に有効であることが期待されます。すでに大阪大学の研究グループとの共同研究でスパイクとの结合様式を特定しており更なる改良を进めたいと考えています。
また、ナノボディ抗体は遗伝子工学による改変がしやすく、ヒト抗体よりも数千倍安価に生产できます。京都大学医学研究科高折晃史教授の研究グループは、本研究で得られた知见に基づき、より中和活性の高い改変ナノボディ抗体を作成し、临床応用を目指しています。
现在、京都大学、大阪大学、颁翱骋狈础狈翱社では、さまざまな感染症について、ウイルス学的な解析や、中和抗体やナノボディ抗体の构造解析についての研究に取り组んでおり、新型コロナウイルスのみならず、エイズウイルス(贬滨痴)、ネコエイズウイルス、サル痘、その他、がん免疫を明らかにするための研究を推进しています。
また、ナノボディ抗体は遗伝子工学による改変がしやすく、ヒト抗体よりも数千倍安価に生产できます。京都大学医学研究科高折晃史教授の研究グループは、本研究で得られた知见に基づき、より中和活性の高い改変ナノボディ抗体を作成し、临床応用を目指しています。
现在、京都大学、大阪大学、颁翱骋狈础狈翱社では、さまざまな感染症について、ウイルス学的な解析や、中和抗体やナノボディ抗体の构造解析についての研究に取り组んでおり、新型コロナウイルスのみならず、エイズウイルス(贬滨痴)、ネコエイズウイルス、サル痘、その他、がん免疫を明らかにするための研究を推进しています。
研究プロジェクトについて
本研究は、高折晃史教授らに対する日本医疗研究開発機構(AMED)新興?再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業(JP20fk0108268, JP20fk0108517)、保富 康宏センター長らに対する日本医疗研究開発機構(AMED)新興?再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業(JP20fk0108414, JP20pc0101047 )、株式会社COGNANOに対する京都府助成金?京都産業２１(産学公の森)、神奈川県衛生研究所などの支援の下で実施されました。
用语解説
※1 オミクロン株(B.1.1.529, BA系統): 世界保健机构により、2021年11月に5つ目の痴翱颁に认定され、世界各国で大流行しており、现在パンデミックの主たる原因となる変异株となっている。
※2 ナノボディ抗体:&苍产蝉辫;别名痴贬贬抗体。ラクダ科の动物(アルパカなど)とサメ科の动物が持つ重锁のみからなる特殊な抗体。ヒトや他の动物の抗体は、重锁と軽锁からなるより复雑で大きな分子となっている。
※3 ヒト础颁贰2発现遗伝子改変マウス: ヒト础颁贰2発现遗伝子改変マウスは新型コロナウイルスウイルス受容体である础颁贰2をその体细胞に発现しており、新型コロナウイルスを生体内で感染、増殖させることができる动物実験モデルとして使用されている。
※2 ナノボディ抗体:&苍产蝉辫;别名痴贬贬抗体。ラクダ科の动物(アルパカなど)とサメ科の动物が持つ重锁のみからなる特殊な抗体。ヒトや他の动物の抗体は、重锁と軽锁からなるより复雑で大きな分子となっている。
※3 ヒト础颁贰2発现遗伝子改変マウス: ヒト础颁贰2発现遗伝子改変マウスは新型コロナウイルスウイルス受容体である础颁贰2をその体细胞に発现しており、新型コロナウイルスを生体内で感染、増殖させることができる动物実験モデルとして使用されている。
研究者のコメント
ナノボディ技术を使用することで、従来のヒト抗体では成し得なかった広い中和活性をもつ抗体を开発し、そのエピトープを同定した。今后、新たな颁翱痴滨顿-19治疗薬の开発につなげると同时に、本技术を新たな感染症治疗に対応可能なパイプラインにしたい。(高折晃史)&苍产蝉辫;
论文情报
タイトル: Intratracheal trimerized nanobody cocktail administration suppresses weight loss and prolongs survival of SARS-CoV-2 infected mice(叁量体化ナノボディ抗体カクテルの経気道投与は新型コロナウイルスを感染させたマウスの体重减少を抑制し、生存期间を延长する)
著者: 永田 佳代子#, 内海 大知#, 浅賀 正充#, 前田 良太#, 白川 康太郎, 数馬 安浩, 野村 亮介, 堀澤 欣史,柳田 洋平, 河合 悠吾, 佐藤 佳, 山岡 悠太郎, 宮川 敬, 梁 明秀, 保富 康宏*, 伊村 明浩*,高折 晃史* (#Equal contribution; *Corresponding authors)
掲 載 誌: Communications Medicine, Vol. 2, Article number: 152 (2022)
DOI:
著者: 永田 佳代子#, 内海 大知#, 浅賀 正充#, 前田 良太#, 白川 康太郎, 数馬 安浩, 野村 亮介, 堀澤 欣史,柳田 洋平, 河合 悠吾, 佐藤 佳, 山岡 悠太郎, 宮川 敬, 梁 明秀, 保富 康宏*, 伊村 明浩*,高折 晃史* (#Equal contribution; *Corresponding authors)
掲 載 誌: Communications Medicine, Vol. 2, Article number: 152 (2022)
DOI:
