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研究の原点は、「昆虫型マイクロロボ」

みなさん、はじめまして。庆応义塾大学の尾上と申します。今日はよろしくお愿いします。
　まず初めに、プロフィールにもあるように、なぜ私がマイクロ工学の専門として今に至るかといいますと、私が大学1?3年ぐらいの時は宇宙とかヒューマンロボットなどに興味があったのですが、やがて「もう少し生物寄りのことを研究したい」と思うようになり、昆虫型マイクロロボという小さいロボットを作る研究室に入りました。そこで昆虫の身体の仕組みをもっと取り入れたらより上手く作れるんじゃないかというような研究に没頭するようになりました。例えば、トンボの目は複眼で、人間の目とは全く別のシステムになっています。人間の目はレンズが1個あって、レンズ1個に対してたくさんの回路を持つ工学システムです。対してトンボはレンズが非常にたくさんあって、その後ろの組織というのはすごくシンプルです。ですが、凄いスピードで飛んでいても、障害物にぶつからずに避けられるということは、この小さいビジョンシステムで、飛翔体としての画像処理がうまくできている、面白いセンサーだということがわかります。そうしたことをきっかけに、こうしたシステムを作るのにどういう処理が必要なのか？ というような研究をしていました。これが私の今に至る研究の原点です。

その后、マイクロマシンを作るにはどうしたらいいかという、よりディープな研究を始めました。当时（2000年顷）は小さいマシンをそもそもどうやって作ったらいいかということ自体がわかっていませんでした。そもそもひとつの部品がとても小さく、手で掴んだり并べるたりすることができません。システムをたくさん作るのにも物凄い时间がかかってしまいます。ではどうしたらいいんだろうということで考えたのが、まず部品をたくさん用意し、それをかき混ぜてしまいます。そのうちに部品が胜手にくっついて机械ができたらいいんじゃないかと。あたかも化学反応が进むようにして机械を作るという视点で研究をはじめました。
　简単に説明すると、细胞と同じくらいの大きさのマイクロマシンをパーツに见立てた粒子として作り、その粒子をたくさん集めて、ディッシュの中にかける。かき混ぜている内に胜手に部品同士がくっついていき、そのくっつき方を制御する、というような方法です。この方法で部品を组み立てていくという、基础的な研究です。

再生医疗との出会い

こういう形で本格的に机械工学のマイクロマシンの研究を进めたのですが、このような研究をしていると、実际に生物がどのような化学反応で、物质を作るにはどうなっているのかということに非常に兴味が涌いてきます。その后博士号を取ったのを皮切りに、研究対象を部品というものから细胞に変えた研究をしたいなと思い、カリフォルニア大学バークレー校に留学しました。そこでは、部品を细胞として、细胞をチップの上に并べて、そこに薬をかけたりして、アッセイをする、いわゆるアッセイチップというものの研究に取り组みました。まさに私の考えていた研究の世界がそこにあったわけです。何しろ、部品が细胞になっているため、自分で作る必要がなく、どんどん増えていくので非常に使いやすく、自分が欲しい场所に细胞を并べるという研究を、博士の后2、3年行いました。

このように细胞を并べる研究をしているとき、ちょうど日本で再生医疗のプロジェクトが立ち上がりました。再生医疗には见方がいろいろあると思うのですが、工学的に见ると、要は细胞を3次元的に綺丽に并べてある程度形を作って、それを正準化させて臓器をつくる、というようにも解釈できます。生物学の视点とは异なり、工学的な视点で臓器の形成というのは3次元的に并べるという风に见えるわけです。私は小さい粒子を并べるプロフェッショナルだったので、マイクロ工学の専门家として再生医疗の技术开発に呼ばれ、それに取り组むということになりました。

组织工学と再生医疗の挑戦

私自身、再生医疗に関しての技术开発では、过去にハイドロゲルマイクロファイバーというのを开発していました。これはウィキペディアなどでも出てくる、いわば再生医疗のコンセプトです。患者がいて、それから细胞を取ってきて、増やして、臓器の形に固めて戻してあげる。そうすれば、移植のドナーを待たずに自分の臓器や失われた机能、再生机能などが回復する、究极の医疗の方法ではないかということで非常に注目されています。
　みなさんご存知の通り、细胞のソースを準备するという点においては、山中先生がノーベル赏を受赏した颈笔厂によって技术が蓄えられています。もうひとつ、この準备した细胞を固めて臓器として机能がある形にして戻す。この部分というのが细胞ソースを準备するのと同じくらい大切だということは皆さんも闻いたことがあると思います。いろいろな研究者が工夫をしていると思うのですが、ここに関して私のような工学的なアプローチが有効ではないかということで、最近は工学者と生物学者の融合による研究が进んでいるというのが现状なのではないかと思います。

この3次元的に臓器を作るということは実は昔からやられているもので、例えば1993年にサイエンスによってネズミの身体に耳の形のようなものを作ったという非常にセンセーショナルな形で报告されて话题になったことをご存知かと思いますが、これより少し前からこういうような研究は进んでいました。どのようなアプローチかというと、スキャフォールドといわれる生体适合性があるポリマーの上に细胞を置きます。そうするとそのポリマーの形に细胞が培养できて、愿わくば色々な臓器のような3次元的な形状を持った组织ができたら、というアプローチです。このアプローチは非常に有効で、既にいろいろな临床现场で使われていて、例えば肌、软骨、骨、膀胱などの组织についてはかなりの研究が进んで実用が近づいています。重要なのは心臓、肝臓、膵臓など、臓器不全になって非常に多くの患者さんが苦しんでいると思うのですが、こういった复雑な形状の臓器をなんとか作りたいというのが今の组织工学の愿いであり、目标のひとつです。

これはなかなか难しく、肝臓を例にすると、3次元的に色々な细胞が配置されていて、血管ができていて、単纯にポリマーの上に细胞を撒いたというだけではとても作れない构造です。それでもなんとか作りたい。ではどういう风に作ろうかという形で色々なアプローチがあるのですが、先ほど言いましたポリマーとを有効に使うアプローチと言った方法があります。今は工学的に、逆に色々な细胞のモジュールを使って、それを何とかして组み立てて、复雑な3次元构造を作ろうというボトムアップのアプローチというのが非常に多く研究されています。例えばセルシート。细胞のシート状にして积み重ねているというような技术です。それが最近は3顿プリンタの技术に非常にマッチし、実际に细胞をプリンターで打ち出して3次元构造ができればこういった复雑な机能ができるんじゃないかということで现在、盛んに技术开発が进んでいます。　　

“纽状ユニット”への着目

こういう现状の中で私は、纽状のユニットが実は有効なんじゃないかと考えたわけです。どうしてそこに着目したかというと、大雑把な话で申し訳ないのですが、细长い组织というのは人体にはたくさんありまして、しかもこれは非常に大切なものばかりで基础となる构造な訳です。神経、筋肉などもそうです。また、繊维というか管、血管ですね。これは本当に体内に栄养循环するためにとても重要です。心臓を中心として、生命を维持するための器官があります。ですから、もしこういう纽状の组织というのを简単に作ることができれば、组织工学においてとても有効なツールになるんじゃないかという発想で研究を开始しました。どうやって纽状にするかという话ですが、アイデアは本当に简単で、アルギン酸カルシウムゲルと言う、人工イクラに使われているもので（例えれば白滝のようなゼリーです）、そのチューブの中に细胞を封入します。细胞を入れるだけでは増えないので细胞の周りに细胞外マトリックス、例えばコラーゲンを人间の体の中でも细胞と细胞の间を埋めている物质を入れておきます。直径が大体200マイクロメートルなので髪の毛の太さより少し太いくらいです。それを培养すると、チューブの中で细胞を培养しているので、中に细胞が満ちてきて、细长い组织ができるだろうと。アイデアとしては简単ですね。そうすれば筋肉、神経、血管のような构造がこのような形で作れるんじゃないかという期待を込めて研究を始めました。

さて、问题はどうやって実际に作るのかというところです。そこに私の専门分野のマイクロ工学という知识が非常に有効になったのです。流体の分野の话なのですが、例えばタバコを吸うと烟がすっと流れ、乱れる现象はみなさん感覚的にわかると思うのですが、これは乱流と言いまして、レイノルズ数という物理量がおおよそ2000以上と规定されている时にこのような流体の振る舞いをします。ところがこのような流れは、小さいスケールで非常に粘性が高い、また流速が低い状态ですと流れの様子が変わってきます。例えば直径1尘尘弱くらいの流路の中に水を流すとカーブがあっても混ざらずに流れる、层流という现象が起きてきます。小さいスケールだとこのような层流が起きるということが知られていて、このような现象をうまく使って、先ほどのゲルのチューブというものを作ります。そして简単にいいますと、ここにアルギン酸という先ほどのゲルが固まる前の液を流します。このゲルというのはカルシウムイオンと反応するとゲル化するという性质があります。このような构成で层流を作ってあげますと、流れ自体は乱されないのですが、カルシウムのイオンがアルギン酸の流れの中に拡散していって、流れながらゾルだったものがゲルになるということが起きます。ここで细长いゲルの纽ができる、これが作り方の原理です。
　これは実际に见るとわかるのですが、ガラス管のチューブ、3顿プリンタのコネクタを使ってこのような构成の流路を作ります。どうやるのかといいますと、まず一番内侧の流れに细胞とコラーゲンを入れておいて、その次の外侧の流れにチューブの外侧となる液のアルギン酸を入れておく。层流ができたところで最后に外侧から塩化カルシウムの液を流す。そうすると流れている间に外侧が固まって、チューブが断続的に生成されるというシステムです。细かい条件はともかく、流れとしては同轴の流れですね。実际に作っているところの映像も见ながらご説明しますが、これはアルギン酸という外侧のシェルの部分に色をつけたものなのですが、流すと綺丽に管の中を流れます。これは大体管の内径が0.6尘尘ぐらいです。外侧から见えていると思うのですが、管はここにあって、このような形でどんどんゲルの纽がチューブの中に连続的にできていきます。作られたゲルの纽は意外と机械的に安定しておりまして、例えばチューブを外してあげても綺丽に、割としっかりとした细いゲルの纽をこういうようなガラス管をうまく繋げることで作ることができます。これは先ほどは见やすいように色をつけていたのですが、この映像は実际に细胞を入れているものです。细胞が高浓度で入っているので白く见えているのですが、どんどん纽を押し出すようにして、细胞をパッケージとしたようなユニット、我々はこれを「细胞の纽」といっているのですが、そういうものを作ることができます。この纽なのですが、この外侧のゲルがちょうど栄养を通しますので、いわゆる细胞培养ディッシュの上にポチャンと入れて培养することができるわけです。白髪のようなものが浮いて见えますが、顕微镜で见るとこうしたゲルの中に细胞が封入されているという构成になっています。こうして、纽状の组织を工学的な手法と生物学?医学的な考えの融合によって作ることが可能になってきました。