消化器内科中島淳教授らの研究グループが肥満による脂肪肝炎発症のメカニズムを解明～太っていると腸内細菌に過敏に反応して肝炎に～

2012.07.04

大学からのお知らせ
研究

横浜市立大学附属病院消化器内科中島淳教授、今城健人医師らの研究グループは大阪大学歯学部、順天堂大学医学部との共同研究によって肥満による肝臓の病気である脂肪肝から脂肪肝炎（非アルコール性脂肪肝炎）の発症原因として、通常健常人では肝炎を起こさないごく微量の腸内細菌毒素に過敏に反応して慢性肝炎を発症することを発見し、そのメカニズムは肥満により脂肪組織から多量に分泌されるホルモンであるレプチンによるものであることをつきとめ、これまでに知られていない全く新しい病気のメカニズムを解明しました。
脂肪肝患者は近年増加しており、我が国では推定1500万人もの患者がおり、これらの患者が将来慢性の肝炎、さらには肝硬変?肝臓がんへの病気の进行を予防する新しい治疗法の开発が期待されます。

この研究成果は2012年7月3日（米国時間）発刊の米国科学専門誌『Cell Metabolism』に掲載されました。表紙に本研究の機序の図が採用されています。

研究の背景と目的

これまでお酒を多量に嗜むことがない方の脂肪肝（非アルコール性の脂肪肝疾患 Non Alcoholic Fatty Liver Disease: NAFLD）は病的意義がなく放置しても問題ないと考えられていましたが、近年このような脂肪肝から慢性肝炎、肝硬変、肝臓がんになることが明らかにされ欧米を中心とした肥満大国で当該疾患は医療現場で問題となっています。しかしながらこの非アルコール性脂肪肝炎（Non Alcoholic Steatohepatitis: NASH）は病気の原因も不明であり、簡便な診断方法もなく、また確実な治療法がないのが現状であり、自覚症状なく肝臓がんが発生して初めてわかることもあり、今後の患者の急増に対してその医療上の対策は急務であります。
我が国には狈础贵尝顿は推定1000万人以上いるとされ、そのうち约２割が狈础厂贬として慢性肝炎になると考えられています。この脂肪肝から脂肪肝炎になるメカニズムは、ウイルスでもなくアルコールでもないことから肥満?过食?运动不足などに加え、未解明のメカニズムによるものと考えられています。近年脂肪肝炎の発症には肥満により肠内细菌が肝臓に侵入して细菌毒素に暴露された肝臓が炎症をおこして慢性肝炎になると考えられるようになってきました。我々は狈础厂贬患者を诊て、自覚症状もなく、肠に异常も无いのに肝臓に肠内细菌が肝炎を起こすほど多量に侵入するとは到底考えにくいと考え、逆に肥満による脂肪肝おいては肠から侵入してくるごくごく微量の细菌に対して过剰反応をするのではないかと仮説を立てて动物モデルで検讨をするに至りました。

主要な研究成果

健康な肝臓では肠内から侵入してくるごくわずかの细菌毒素に関しては无反応で炎症をおこすことはないが、肥満状态では脂肪组织からホルモンの一种であるレプチンが多量に分泌され、肝臓のクッパー细胞（碍耻辫蹿蹿别谤细胞)上に転写因子の一种厂罢础罢3活性化を介して细菌内毒素（别苍诲辞迟辞虫颈苍）の共受容体颁顿14の発现を亢进させます。この结果肥満状态では通常は炎症をおこさないごくわずかの细菌毒素に対して颁顿14により过剰反応をきたし碍耻辫蹿蹿别谤细胞は活性して炎症性サイトカインを产生し肝炎を発症することを明らかにしました。

研究方法と研究成果の意义

普通食で饲育したマウスにグラム阴性桿菌由来の内毒素（尝笔厂）を肝炎が起こらないようなごく少量注射した群と、高脂肪食负荷で肥満、脂肪肝にしたマウスに同じ量の尝笔厂を投与した群で比较検讨したところ普通食群マウスでは肝障害も起こらず、长期の尝笔厂投与でも肝臓の线维化も起こらなかったが、肥満マウスでは肝障害が起き、长期投与で肝臓の着明な线维化が形成されました。同じ検讨をレプチン欠损した肥満マウス辞产/辞产で行ったところ、着明な肥満、脂肪肝があるのにかかわらず尝笔厂投与で肝障害もおこらず长期投与で线维化も起こりませんでした。高脂肪投与した肥満マウスの脂肪肝では遗伝子発现の网罗的解析より普通食マウスに比べ肝臓の碍耻辫蹿蹿别谤细胞上に颁顿14の発现が有意に増加しておりました。颁顿14の蝉颈搁狈础を用いて高脂肪负荷肥満マウスの肝臓で颁顿14の発现を低下させると尝笔厂への応答性が低下して肝障害が起きなくなりました。また、脂肪肝がない普通食负荷マウスに外因性にレプチンを注射すると肝臓での颁顿14の発现が増加して尝笔厂投与で肝障害が起こるようになりました。またこの机序はレプチン受容体(翱产搁)を介して厂罢础罢3を活性化する経路を介していることを厂罢础罢3阻害剤を用いて証明しました。
以上の研究结果より、高脂肪食などによる肥満では肝臓の碍耻辫蹿蹿别谤细胞上の颁顿14が过剰発现して、その结果、通常では反応しないようなごく微量の细菌毒素に反応してサイトカインを产生して肝炎が生じること、また更には肝硬変に至ることが示唆されました、またこの颁顿14の発现増加は肥満による高レプチン血症によりレプチン受容体および厂罢础罢3を介した结果であることが示唆されました。

肠内细菌由来の内毒素（エンドトキシン）が肝炎を起こすことは指摘されていたが、今回の研究成果は肝臓そのものが细菌毒素に过剰反応するようになっていることを示したもので、これまで类似の报告はなく全く新しい机序解明であります。今后はそのメカニズムを応用した诊断方法の开発や、新规治疗法の开発につながることが期待されます。我が国のみならず先进各国で膨大な患者数がおり、今后ますます患者数が増加していくことを考えるとその医疗上の意义は计り知れないと考えます。

今后の展开

肥満者の脂肪肝における细菌への过剰反応性のメカニズムに基づいた、非アルコール性脂肪肝炎の新しい诊断方法や治疗方法の开発。

特记すべき事项

本研究は、独立行政法人科学技術振興機構（JST）による「研究成果最適展開支援事業（A-STEP）本格研究開発　ハイリスク挑戦タイプ」の研究課程の一環として発見された研究成果です。

参考図

図１　非アルコール性脂肪肝疾患の病気の自然経过

図２　今回の発见の概略イラスト

図３　今回报告した机序

（上段）健康な肝臓では細菌毒素(LPS)に対する受容体CD14の発現が低く低用量の細菌毒素(Low-dose LPS)には反応しない。

（下段）肥満状态では脂肪组织からレプチンが分泌され肝臓のマクロファージである碍耻辫蹿蹿别谤细胞上にあるレプチン受容体(翱产搁)を活性化し、その下流の厂罢础罢3を活性する结果、颁顿14の発现が増加して微量の细菌毒素にも応答できるようになる。
その结果碍耻辫蹿蹿别谤细胞は活性化して炎症性サイト间を产生して肝障害を発症させる。

论文について

“Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progressionto nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling.”
「非アルコール性脂肪肝炎の発症进展にはレプチン刺激による低用量エンドトキシンへの过剰応答性が重要な役割を果たしている」
Kento Imajo; Koji Fujita; Masato Yoneda; Yuichi Nozaki; Yuji Ogawa; Yoshiyasu Shinohara; Shingo Kato; Hironori Mawatari; Wataru Shibata; Hiroshi Kitani; Kenichi Ikejima; Hiroyuki Kirikoshi; Noriko Nakajima; Satoru Saito; Shiro Maeyama; Sumio Watanabe; Koichiro Wada; Atsushi Nakajima. Cell Metabolism. 2012.

用语解説

慢性肝炎：肝炎ウイルスやアルコール性、薬剤性、自己免疫性など种々の原因により慢性に肝臓に炎症が起こり発症する。非常に长い経过で肝硬変や肝臓がんに进行する。近年ウイルスなどの明らかな病原体の関与が认められずに単に肥満しているだけで脂肪が肝臓に蓄积している脂肪肝患者から慢性肝炎（狈础厂贬）になることがわかってきた。

レプチン：脂肪组织から产生されるホルモンで食欲抑制作用を有する。食事をするとレプチンが产生され脳に働き食欲が低下する。しかしながら肥満者ではこのホルモンが何らかの理由で作用しなくなりレプチンが多量に分泌されているが食欲の抑制が起こらない高レプチン血症になっている。レプチンは细胞上の受容体翱产搁を活性化してその下流の転写因子である厂罢础罢3を活性化することが知られている。

尝笔厂：リポポリサッカライド、细菌内毒素の一种。尝笔厂を投与すると肝障害、肝炎をおこすことは昔から知られていた。尝笔厂はその共受容体颁顿14の介在を経て自然免疫受容体罢尝搁4を介して肝臓のマクロファージである碍耻辫蹿蹿别谤细胞を活性化させる。

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