遺伝学 才津浩智准教授ら研究グループが、孔脳症?裂脳症の遺伝的要因を解明！
2012.12.11
- プレスリリース
- 研究
横浜市立大学大学院医学研究科 米田祐梨子?学术院医学群 才津浩智准教授（遺伝学教室）らは孔脳症?裂脳症患者の約2割にCOL4A1 遗伝子変异を同定しました。この研究は、厚生労働省难治性疾患克服研究事业（孔脳症の遗伝的要因の解明）、脳科学研究戦略推进プログラムのもと、宫城県拓桃医疗疗育センター?萩野谷和裕副院长、山形大学小児科?加藤光広讲师、神奈川県立こども医疗センター?小坂仁部长らとの共同研究で行われた研究成果であり、横浜市立大学先端医科学研究センターが推进している研究开発プロジェクトの成果のひとつです。
| ☆研究成果のポイント |
|---|
| ○孔脳症?裂脳症は胎生期における梗塞や出血といった脳循環障害により発生し、脳性麻痺や てんかん及び精神遅滞の原因となる。 ○COL4A1 遗伝子は滨痴型コラーゲン&补濒辫丑补;1锁をコードし、滨痴型コラーゲン&补濒辫丑补;2锁とヘテロトリマー（&补濒辫丑补;1&补濒辫丑补;1&补濒辫丑补;2）を形成して脉管构造の基底膜に発现している。 ○COL4A1 遗伝子変异は孔脳症?裂脳症患者の约2割に认められ、脳での异常（孔脳症?裂脳症）以外にも、目や筋肉の异常および溶血性贫血など幅広い表现型を引き起こす。 |
孔脳症は大脳半球内に脳室との交通を有する嚢胞又は空洞がみられる脳奇形で、胎生期における梗塞や出血といった脳循环障害により発生すると推测されています。诸外国では、発症率は10万人に0.5～3.5人程度とされていますが、日本での正确な频度は不明です。
また、裂脳症は脳室から大脳半球表面まで达する裂沟が存在し、その表面が异常灰白质で覆われる脳奇形です。神経细胞の游走异常を伴う点が孔脳症と大きく异なりますが、孔脳症と同様に脳循环障害により発生する可能性も示唆されておりました。どちらも临床的には、脳性麻痺（多くは半身麻痺）、てんかん及び精神遅滞を引き起こす重篤な疾患です。
共同研究グループは、滨痴型コラーゲン&补濒辫丑补;1锁をコードするCOL4A1 変异が孔脳症を起こすことが报告されていたことから、日本人孔脳症患者61例および裂脳症患者10例の计71例でCOL4A1 の変异解析を行い、孔脳症の10例と裂脳症の5例においてCOL4A1 遗伝子のヘテロ接合性変异を同定しました（表1）。
5変异についてはご両亲に认められない新生突然変异であり、2変异については明らかな临床所见を认めないご両亲由来の変异でした。また、変异の见つかった1例は家族例であり、脳性麻痺を有する3名の患者と明らかな临床所见を认めない血縁者にも変异が见つかりました。
変异を有する患者の头部惭搁滨画像では、片侧性あるいは両侧性の孔脳症や裂脳症が认められ、その程度も様々でした（図1）。石灰化を伴うような罢翱搁颁贬症候群1)を疑う症例においてもCOL4A1 変异が関与していることが分かりました（図1）。また、脳での异常（孔脳症?裂脳症）以外にも、目や筋肉の异常および溶血性贫血など幅広い表现型を引き起こすことが明らかとなりました（表1）。
本研究は、COL4A1 遗伝子変异が裂脳症を引き起こすことを世界に先駆けて明らかにし、孔脳症?裂脳症は同じく血管障害によって引き起こされることを明らかにしました。また、従来周产期障害が原因と考えられていた孔脳症の背景に、遗伝的要因が大きく関与していることを明らかにしました。COL4A1 変异が引き起こす幅広い表现型を明らかとしたことで、遗伝子変异を考虑すべき対象症例が分かってきたといえます。今后、COL4A1 変异が见つかった方の脳出血予防法等の、変异に基づいた治疗?管理法の确立が期待されます。
（注釈）
1)罢翱搁颁贬症候群：胎児がトキソプラズマ、风疹、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスなどに胎内感染した场合に生じる奇形症候群
＜表１＞
また、裂脳症は脳室から大脳半球表面まで达する裂沟が存在し、その表面が异常灰白质で覆われる脳奇形です。神経细胞の游走异常を伴う点が孔脳症と大きく异なりますが、孔脳症と同様に脳循环障害により発生する可能性も示唆されておりました。どちらも临床的には、脳性麻痺（多くは半身麻痺）、てんかん及び精神遅滞を引き起こす重篤な疾患です。
共同研究グループは、滨痴型コラーゲン&补濒辫丑补;1锁をコードするCOL4A1 変异が孔脳症を起こすことが报告されていたことから、日本人孔脳症患者61例および裂脳症患者10例の计71例でCOL4A1 の変异解析を行い、孔脳症の10例と裂脳症の5例においてCOL4A1 遗伝子のヘテロ接合性変异を同定しました（表1）。
5変异についてはご両亲に认められない新生突然変异であり、2変异については明らかな临床所见を认めないご両亲由来の変异でした。また、変异の见つかった1例は家族例であり、脳性麻痺を有する3名の患者と明らかな临床所见を认めない血縁者にも変异が见つかりました。
変异を有する患者の头部惭搁滨画像では、片侧性あるいは両侧性の孔脳症や裂脳症が认められ、その程度も様々でした（図1）。石灰化を伴うような罢翱搁颁贬症候群1)を疑う症例においてもCOL4A1 変异が関与していることが分かりました（図1）。また、脳での异常（孔脳症?裂脳症）以外にも、目や筋肉の异常および溶血性贫血など幅広い表现型を引き起こすことが明らかとなりました（表1）。
本研究は、COL4A1 遗伝子変异が裂脳症を引き起こすことを世界に先駆けて明らかにし、孔脳症?裂脳症は同じく血管障害によって引き起こされることを明らかにしました。また、従来周产期障害が原因と考えられていた孔脳症の背景に、遗伝的要因が大きく関与していることを明らかにしました。COL4A1 変异が引き起こす幅広い表现型を明らかとしたことで、遗伝子変异を考虑すべき対象症例が分かってきたといえます。今后、COL4A1 変异が见つかった方の脳出血予防法等の、変异に基づいた治疗?管理法の确立が期待されます。
（注釈）
1)罢翱搁颁贬症候群：胎児がトキソプラズマ、风疹、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスなどに胎内感染した场合に生じる奇形症候群
＜表１＞
＜図１＞ COL4A1 変異を有する患者の脳画像。患者1（Pt1）および患者2のCT画像では、側脳室周囲の石灰化を認め、TORCH症候群が疑われた。患者3, 9, 15（矢印）はそれぞれ裂脳症を呈している。患者7では片側の孔脳症を認めた。
※本研究成果は、米国神経学会及び米国小児神経学会雑誌『Annals of Neurology』に掲載されます。（米国12月7日：日本時間12月8日オンライン発表）
※この研究は、厚生労働省、文部科学省、独立行政法人科学技术振兴机构、日本学术振兴会の研究补助金により行われました。
※この研究は、厚生労働省、文部科学省、独立行政法人科学技术振兴机构、日本学术振兴会の研究补助金により行われました。
