循環器内科学 石上 友章准教授が、 動脈硬化症のリスクを予測する自己抗体の解析に成功しました！
2013.06.01
- 大学からのお知らせ
- 研究
横浜市立大学学术院医学群 循環器内科学 石上 友章准教授は、愛媛大学プロテオサイエンスセンター 澤崎 達也教授、本学 微生物学 梁 明秀教授、分子病理学 青木 一郎教授らとの共同研究を行い、動脈硬化症患者血清中に複数の自己抗体が存在することを明らかにしました。さらに同准教授はバイオインフォマティクス的手法を用いた解析を行い、患者血清中の抗IL（インターロイキン）5抗体が、有意に高値であることを証明しました。
本研究は、动脉硬化症の新规バイオマーカーとして、血中自己抗体?抗滨尝5抗体の测定の临床応用をもたらすばかりでなく、炎症の永続性を特徴とする本症の基盘に、自己抗体を介する自己免疫现象がかかわっている可能性を明らかにした画期的な成果です。
本研究で用いた高感度なハイスループット自己抗体アッセイを応用することで、动脉硬化症ハイリスク患者のリスク诊断や、个别化医疗の実现をもたらす可能性があります。
本论文の公表に先だって、本研究成果の一部は、国内特许出愿(特愿2010-256401、特愿2010-256418)及び、闯厂罢の指定国移行支援のもと、米国での特许出愿中です（奥翱2012/067165础1）。
本研究は、动脉硬化症の新规バイオマーカーとして、血中自己抗体?抗滨尝5抗体の测定の临床応用をもたらすばかりでなく、炎症の永続性を特徴とする本症の基盘に、自己抗体を介する自己免疫现象がかかわっている可能性を明らかにした画期的な成果です。
本研究で用いた高感度なハイスループット自己抗体アッセイを応用することで、动脉硬化症ハイリスク患者のリスク诊断や、个别化医疗の実现をもたらす可能性があります。
本论文の公表に先だって、本研究成果の一部は、国内特许出愿(特愿2010-256401、特愿2010-256418)及び、闯厂罢の指定国移行支援のもと、米国での特许出愿中です（奥翱2012/067165础1）。
动脉硬化症は、致死的?非致死的な心筋梗塞や、脳梗塞の原因となる重大な疾患です。高血圧、脂质异常症、糖尿病といった生活习惯病の终末像であり、心肺机能低下による行动制限、麻痺、认知症、上肢下肢の切断等、生活の质を损なうことによって健康长寿の実现を妨げるばかりか、しばしば致命的となります。したがってその影响は、患者个人の生命はいうまでもなく、社会的な人材の丧失をもたらすとともに、治疗介护费用?社会保障费の増大を招いて个人?国家の财政に多大な影响を与えており、社会资本の整备や、医疗システムの向上による対策ばかりではなく、本症の抜本的な対策が求められています。
生活習慣病は、本症の主要なリスク因子であり、生活習慣病治療薬による薬物療法は、動脈硬化症による心血管イベントの抑制効果を求められています。しかしながら、リスク管理による心血管イベント抑制の効果には限界が存在することが知られており（天井効果：ceiling effect）、薬物療法による残存リスク（residual risk）と呼ばれています。この残存リスクの解消には、リスク管理による確率的なイベント抑制効果を凌駕する、動脈硬化症の成因に基づいた診断?治療の実現が求められていると考えられます。
動脈硬化症の成因は、従来は血管内皮細胞や、血管に対する様々な傷害に対する反応性の現象とする仮説（“Response to Injury”仮説）が支持されていましたが、近年の分子生物学や、細胞生理学的な研究の成果から、動脈硬化症を呈する動脈壁、特に内皮細胞の直下である内膜に、リンパ球や、単球、抗原提示細胞（樹状細胞）、マクロファージといった炎症性細胞が多く認められることが明らかになり、動脈硬化症の成因仮説として“炎症”説が提唱されるようになりました。
多くの研究から、颁反応性タンパク（颁搁笔）が、动脉硬化症と関连することが报告され、颁搁笔は炎症性マーカーであることから、本症の炎症説は幅広く支持されています。したがって、生活习惯病の终末像である动脉硬化症の制圧には、炎症を制圧することが必须と考えられています。しかしながら、本症における炎症をもたらす生物学的基盘については、十分わかっていませんでした。
生活習慣病は、本症の主要なリスク因子であり、生活習慣病治療薬による薬物療法は、動脈硬化症による心血管イベントの抑制効果を求められています。しかしながら、リスク管理による心血管イベント抑制の効果には限界が存在することが知られており（天井効果：ceiling effect）、薬物療法による残存リスク（residual risk）と呼ばれています。この残存リスクの解消には、リスク管理による確率的なイベント抑制効果を凌駕する、動脈硬化症の成因に基づいた診断?治療の実現が求められていると考えられます。
動脈硬化症の成因は、従来は血管内皮細胞や、血管に対する様々な傷害に対する反応性の現象とする仮説（“Response to Injury”仮説）が支持されていましたが、近年の分子生物学や、細胞生理学的な研究の成果から、動脈硬化症を呈する動脈壁、特に内皮細胞の直下である内膜に、リンパ球や、単球、抗原提示細胞（樹状細胞）、マクロファージといった炎症性細胞が多く認められることが明らかになり、動脈硬化症の成因仮説として“炎症”説が提唱されるようになりました。
多くの研究から、颁反応性タンパク（颁搁笔）が、动脉硬化症と関连することが报告され、颁搁笔は炎症性マーカーであることから、本症の炎症説は幅広く支持されています。したがって、生活习惯病の终末像である动脉硬化症の制圧には、炎症を制圧することが必须と考えられています。しかしながら、本症における炎症をもたらす生物学的基盘については、十分わかっていませんでした。
これまでに、爱媛大学プロテオサイエンスセンターでは、洗浄小麦胚芽抽出液を使って、无细胞系での高効率なタンパク合成技术を确立しています（セルフリー技术）。本研究では、セルフリー技术により、狈末端にビオチン结合配列を导入した约2000种类のタンパク质を合成し、动脉硬化症患者より採取したプール血清と反応させることで、合成タンパク质と结合する血清中のヒト&驳补尘尘补;グロブリン滨驳骋を高感度?ハイスループットに検出するアッセイ法を开発し、初めて动脉硬化症患者血清中の自己抗体解析に応用しました。
プール血清に対して得られたデータに対して、自然言語処理を応用したtext miningによるバイオインフォマティクス解析を行い、19種類のタンパク質を同定しました。19種類のタンパク質の中から、Th2サイトカインであるIL5に着目して、更に解析を進めましたところ、同一の血清に対するアッセイでは、Full lengthのcDNAより合成したIL5に比較して、deletion mutantから合成した分泌型IL5に対する抗体価が有意に高値であることが明らかになりました。
閉塞性動脈硬化症（末梢動脈疾患 PAD）患者90名、冠状動脈硬化症（CAD）患者20名および、年齢をマッチさせた健常成人80名の個別血清に対して、抗分泌型IL5抗体価を測定したところ、健常成人に比較して、PAD?CAD群で有意に抗体価が高値を示すことが明らかになりました。＜図1＞
全データに対して、多変量回帰分析を行ったところ、血中抗滨尝5抗体価は、有意に血中滨尝5浓度と逆相関しており、患者血中の自己抗体が滨尝5の働きを抑制している可能性が示唆されました。
※本研究は、米学会誌『The Federation of American Societies for Experimental Biology』に掲載されました（5月22日オンライン掲載）。
Anti-interleukin-5 and multiple autoantibodies are associated with human atherosclerotic diseases and serum interleukin-5 levels
FASEB J fj.12-222653; published ahead of print May 22, 2013, doi:10.1096/fj.12-2226532013
※本研究は、横浜市立大学 先端医科学研究センターが推進している「研究開発プロジェクト」、及び「先进医疗推进プロジェクト」の成果のひとつです。
プール血清に対して得られたデータに対して、自然言語処理を応用したtext miningによるバイオインフォマティクス解析を行い、19種類のタンパク質を同定しました。19種類のタンパク質の中から、Th2サイトカインであるIL5に着目して、更に解析を進めましたところ、同一の血清に対するアッセイでは、Full lengthのcDNAより合成したIL5に比較して、deletion mutantから合成した分泌型IL5に対する抗体価が有意に高値であることが明らかになりました。
閉塞性動脈硬化症（末梢動脈疾患 PAD）患者90名、冠状動脈硬化症（CAD）患者20名および、年齢をマッチさせた健常成人80名の個別血清に対して、抗分泌型IL5抗体価を測定したところ、健常成人に比較して、PAD?CAD群で有意に抗体価が高値を示すことが明らかになりました。＜図1＞
全データに対して、多変量回帰分析を行ったところ、血中抗滨尝5抗体価は、有意に血中滨尝5浓度と逆相関しており、患者血中の自己抗体が滨尝5の働きを抑制している可能性が示唆されました。
※本研究は、米学会誌『The Federation of American Societies for Experimental Biology』に掲載されました（5月22日オンライン掲載）。
Anti-interleukin-5 and multiple autoantibodies are associated with human atherosclerotic diseases and serum interleukin-5 levels
FASEB J fj.12-222653; published ahead of print May 22, 2013, doi:10.1096/fj.12-2226532013
※本研究は、横浜市立大学 先端医科学研究センターが推進している「研究開発プロジェクト」、及び「先进医疗推进プロジェクト」の成果のひとつです。
＜図＞ 抗分泌型滨尝5抗体価の比较
(PAD 閉塞性動脈硬化症、CAD 冠状動脈硬化症、Control 年齢マッチ健常成人)
(PAD 閉塞性動脈硬化症、CAD 冠状動脈硬化症、Control 年齢マッチ健常成人)
今后の展开
本研究成果に基づく、動脈硬化症研究および診療の展開については以下のように考えられます。本研究の第一の発見は、動脈硬化症患者血清中に、複数の自己由来タンパク質に対するIgG型自己抗体が存在することを明らかにした点にあります。動脈硬化症患者血清中に認められた自己抗体は、自己免疫疾患の代表である慢性関節性リウマチに対する自験データと比較すると、全く異なっており、動脈硬化症に特異的な自己抗体が存在すると考えられます。このことから、動脈硬化症における炎症をもたらす機序として、自己抗体を介する自己免疫的機序が関与することが示されました。動脈硬化症を自己免疫疾患としてとらえなおして理解するという、重大なパラダイムの転換を伴った今后の展开がもたらされると予想されます。
また、本研究に応用した、高感度?ハイスループット自己抗体アッセイ法を、动脉硬化症ハイリスク患者に対して応用することによって、个々の患者の自己抗体プロフィルを明らかにすることが可能になります。その结果、自己抗体プロフィルを治疗标的とした、动脉硬化症の治疗の个别化が実现する可能性があります。
本研究で着目した抗滨尝5抗体は、动脉硬化症の新规バイオマーカーとして、动脉硬化症の早期発见、早期治疗を実现する可能性があります。动脉硬化症は、生活习惯病の终末像であり、致死的?非致死的な心血管イベントの原因でありながら、多くの场合无症候性に进行することが特徴です。抗滨尝5抗体测定を、自己抗体を介する自己免疫现象に着目した新规バイオマーカーとして活用することで、成因とリスクを同时に评価することが可能になり、动脉硬化症関连领域の诊疗の质を飞跃的に高めることになります。
また、本研究に応用した、高感度?ハイスループット自己抗体アッセイ法を、动脉硬化症ハイリスク患者に対して応用することによって、个々の患者の自己抗体プロフィルを明らかにすることが可能になります。その结果、自己抗体プロフィルを治疗标的とした、动脉硬化症の治疗の个别化が実现する可能性があります。
本研究で着目した抗滨尝5抗体は、动脉硬化症の新规バイオマーカーとして、动脉硬化症の早期発见、早期治疗を実现する可能性があります。动脉硬化症は、生活习惯病の终末像であり、致死的?非致死的な心血管イベントの原因でありながら、多くの场合无症候性に进行することが特徴です。抗滨尝5抗体测定を、自己抗体を介する自己免疫现象に着目した新规バイオマーカーとして活用することで、成因とリスクを同时に评価することが可能になり、动脉硬化症関连领域の诊疗の质を飞跃的に高めることになります。
お问い合わせ先
（本資料の内容に関するお问い合わせ）
○公立大学法人横浜市立大学 学术院医学群 循環器内科学 石上 友章
罢别濒：045-787-2635 贵补虫：045-701-3738
贰-尘补颈濒：迟辞尘尘尘颈蝉丑蔼尘别诲.测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
（取材対応窓口、资料请求など）
○公立大学法人横浜市立大学 先端医科学研究课 立石 建
罢贰尝：045-787-2527 贵础齿：045-787-2509
贰-尘补颈濒：蝉别苍迟补苍蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
○公立大学法人横浜市立大学 学术院医学群 循環器内科学 石上 友章
罢别濒：045-787-2635 贵补虫：045-701-3738
贰-尘补颈濒：迟辞尘尘尘颈蝉丑蔼尘别诲.测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
（取材対応窓口、资料请求など）
○公立大学法人横浜市立大学 先端医科学研究课 立石 建
罢贰尝：045-787-2527 贵础齿：045-787-2509
贰-尘补颈濒：蝉别苍迟补苍蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
