遺伝学 松本教授ら研究グループが筋肉の障害、筋力低下をきたす『先天性ミオパチー』の原因遺伝子を発見！
2013.06.11
- プレスリリース
- 研究
横浜市立大学学术院医学群 宮武聡子特任助手?輿水江里子研究員?三宅紀子准教授?松本直通教授（遺伝学教室）らは、先天性ミオパチーの一型である、ネマリンミオパチーの新たな疾患責任遺伝子を発見しました。
この研究は、同生化学教室 椎名 政昭助教、緒方一博教授、独立行政法人国立精神?神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第一部 林由起子室長、西野一三部長、独立行政法人水産総合研究センター中央水産研究所 山下倫明グループ長、地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター 小坂仁部長、小田原市立病院 大宅喬医師（現 横浜市立みなと赤十字病院）、坂元祐子医師（現 横浜市立大学附属市民総合医疗センター）、Western Australia大学 Laing教授らとの共同研究による成果であり、横浜市立大学先端医科学研究センターが推進している研究開発プロジェクトの成果のひとつです。
この研究は、同生化学教室 椎名 政昭助教、緒方一博教授、独立行政法人国立精神?神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第一部 林由起子室長、西野一三部長、独立行政法人水産総合研究センター中央水産研究所 山下倫明グループ長、地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター 小坂仁部長、小田原市立病院 大宅喬医師（現 横浜市立みなと赤十字病院）、坂元祐子医師（現 横浜市立大学附属市民総合医疗センター）、Western Australia大学 Laing教授らとの共同研究による成果であり、横浜市立大学先端医科学研究センターが推進している研究開発プロジェクトの成果のひとつです。
| ☆研究成果のポイント |
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○全エクソーム解析*1で常染色体劣性遗伝性の重症のネマリンミオパチーの原因遗伝子KLHL40 を同定。 |
研究概要
ネマリンミオパチーは先天性ミオパチーの中で频度の高い疾患です。筋肉の収缩に関係する构造タンパク质が壊れるため、全身の筋力低下をきたし、ネマリン小体と呼ばれる凝集体が筋线维内に出现します。これまでいくつかの疾患の原因となる遗伝子が特定されてきましたが、常染色体劣性遗伝形式をとり、胎児期より寡动?羊水过多など来たし、出生后も呼吸不全?嚥下困难などの最重症の経过をとる重症ネマリンミオパチーの一群については、その原因は明らかではありませんでした。
松本教授らのグループは、全エクソーム解析という新しい研究手法を応用し、KLHL40 遗伝子の复合ヘテロ接合性変异*2を见だしました。その后日本、アメリカ、フィンランド、オーストラリア合同国际研究を展开し、重症ネマリンミオパチーの143家系の解析で28家系（19.6%）に本遗伝子変异がみつかったことから、この遗伝子の変异が多民族にわたり重症ネマリンミオパチーの高频度の原因となっていることをつきとめました。日本人では、特定の创始者変异*3が存在するため、本遗伝子変异の検出率は重症ネマリンミオパチーの47家系中13家系(28%)とさらに高频度に见られることがわかりました。
KLHL40 遗伝子によって作られるタンパク质は筋肉の収缩に関係する构造タンパク质の１种です。本遗伝子に変异を持つ患者では、このタンパク质が筋线维内でほとんど消失していました。またこのタンパク质はこれまで知られているネマリンミオパチー関连タンパク质とは异なる局在を示すことがわかり、新规の分子病态を有することが示唆されます。
小型脊椎动物のゼブラフィッシュにおいても筋肉前駆细胞や骨格筋で本遗伝子が発现していることを确认し、モルフォリノアンチセンスオリゴ*4によって遗伝子机能を阻害すると、筋线维の构造异常が起こり、患者の病态が再现されました。
本研究は、日本における重症先天性ミオパチーの早期诊断、早期の适切な治疗介入に贡献できる可能性があります。またその病态解明が进めば、ネマリンミオパチーに対する新しい治疗法の开発にも寄与することが期待されます。
（注釈）
*1 全エクソーム解析：ゲノムの蛋白質を決める部分（エクソン）を全て解析する方法。
*2 複合ヘテロ接合性変異：同じ遺伝子において、父あるいは母由来の異なる2つの変異がある状態。
*3 創始者変異：ある特定の集団内で、祖先の1人に出現した変異が受け継がれて、高頻度に認められるようになること。
*4 モルフォリノアンチセンスオリゴ：mRNAからの翻訳やスプライシングを抑制することで、標的遺伝子の発現を特異的に阻害するオリゴヌクレオチド。
松本教授らのグループは、全エクソーム解析という新しい研究手法を応用し、KLHL40 遗伝子の复合ヘテロ接合性変异*2を见だしました。その后日本、アメリカ、フィンランド、オーストラリア合同国际研究を展开し、重症ネマリンミオパチーの143家系の解析で28家系（19.6%）に本遗伝子変异がみつかったことから、この遗伝子の変异が多民族にわたり重症ネマリンミオパチーの高频度の原因となっていることをつきとめました。日本人では、特定の创始者変异*3が存在するため、本遗伝子変异の検出率は重症ネマリンミオパチーの47家系中13家系(28%)とさらに高频度に见られることがわかりました。
KLHL40 遗伝子によって作られるタンパク质は筋肉の収缩に関係する构造タンパク质の１种です。本遗伝子に変异を持つ患者では、このタンパク质が筋线维内でほとんど消失していました。またこのタンパク质はこれまで知られているネマリンミオパチー関连タンパク质とは异なる局在を示すことがわかり、新规の分子病态を有することが示唆されます。
小型脊椎动物のゼブラフィッシュにおいても筋肉前駆细胞や骨格筋で本遗伝子が発现していることを确认し、モルフォリノアンチセンスオリゴ*4によって遗伝子机能を阻害すると、筋线维の构造异常が起こり、患者の病态が再现されました。
本研究は、日本における重症先天性ミオパチーの早期诊断、早期の适切な治疗介入に贡献できる可能性があります。またその病态解明が进めば、ネマリンミオパチーに対する新しい治疗法の开発にも寄与することが期待されます。
（注釈）
*1 全エクソーム解析：ゲノムの蛋白質を決める部分（エクソン）を全て解析する方法。
*2 複合ヘテロ接合性変異：同じ遺伝子において、父あるいは母由来の異なる2つの変異がある状態。
*3 創始者変異：ある特定の集団内で、祖先の1人に出現した変異が受け継がれて、高頻度に認められるようになること。
*4 モルフォリノアンチセンスオリゴ：mRNAからの翻訳やスプライシングを抑制することで、標的遺伝子の発現を特異的に阻害するオリゴヌクレオチド。
＜図＞
図础：国际共同研究で同定されたKLHL40 遗伝子の全変异とアミノ酸の変化。1582番目の塩基置换を起こす遗伝子変异（肠.1582骋&驳迟;础）は日本人で高频度に同定された。
叠：左：KLHL40 遗伝子に変异をもつ患者の筋病理像。ネマリン小体が豊富にみられる（赤矢印）。右：电子顕微镜でみたネマリン小体（白矢印）。
颁左：正常人の筋线维には緑色に染色される碍尝贬尝40タンパク质が存在。右：KLHL40 遗伝子に変异をもつ患者では碍尝贬尝40タンパク质が消失。
顿：ゼブラフィッシュ疾患モデルにおける筋肉への影响を解析。左：正常のゼブラフィッシュ。右：KLHL40 遗伝子机能を阻害したゼブラフィッシュ。体干が湾曲し小さい。
贰：左上下：正常のゼブラフィッシュの筋线维。右上下：KLHL40 遗伝子机能を阻害したゼブラフィッシュの筋繊维。筋线维が不均一でギャップ（右上＊）を生じている。
叠：左：KLHL40 遗伝子に変异をもつ患者の筋病理像。ネマリン小体が豊富にみられる（赤矢印）。右：电子顕微镜でみたネマリン小体（白矢印）。
颁左：正常人の筋线维には緑色に染色される碍尝贬尝40タンパク质が存在。右：KLHL40 遗伝子に変异をもつ患者では碍尝贬尝40タンパク质が消失。
顿：ゼブラフィッシュ疾患モデルにおける筋肉への影响を解析。左：正常のゼブラフィッシュ。右：KLHL40 遗伝子机能を阻害したゼブラフィッシュ。体干が湾曲し小さい。
贰：左上下：正常のゼブラフィッシュの筋线维。右上下：KLHL40 遗伝子机能を阻害したゼブラフィッシュの筋繊维。筋线维が不均一でギャップ（右上＊）を生じている。
お问い合わせ先
（本資料の内容に関するお问い合わせ）
○公立大学法人横浜市立大学 学术院医学群 遺伝学
罢贰尝：045-787-2606 贵础齿：045-786-5219
松本 直通 苍补辞尘补迟蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
宫武 聡子 尘颈测补迟补办别蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
（取材対応窓口、资料请求など）
○公立大学法人横浜市立大学 先端医科学研究课 立石 建
罢贰尝：045-787-2527 贵础齿：045-787-2509 蝉别苍迟补苍蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
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