遺伝学 才津准教授、松本教授ら研究グループが小児の難治性てんかんの原因遺伝子を発見！
2013.08.30
- 大学からのお知らせ
横浜市立大学学术院医学群 遺伝学 才津 浩智准教授、松本 直通教授ら研究グループは、小児の難治性てんかんの原因遺伝子の一つを発見しました。この遺伝子は、3量体Gタンパク質による細胞内のシグナル（情報）伝達に関与しており、シグナル伝達の異常がてんかんを引き起こすことが示唆されました。
本発见は、治疗に抵抗性を示す难治性のてんかんの原因遗伝子を明らかにしたばかりでなく、细胞内シグナル伝达の障害という新しいてんかんの発症メカニズムを强く示唆するものです。今后、细胞内シグナル伝达という観点からてんかんの病态の理解がすすみ、难治性てんかんの新しい治疗法の开発に大きく寄与することが期待されます。
この研究は、山形大学小児科 中村 和幸助教?加藤 光広講師を中心とする小児神経専門医グループ、横浜市立大学学术院医学群 生化学 緒方 一博教授、浜松医科大学神経生理学 福田 敦夫教授らとの共同研究の成果であり、横浜市立大学先端医科学研究センターが推進している「研究開発プロジェクト」の成果のひとつです。
本発见は、治疗に抵抗性を示す难治性のてんかんの原因遗伝子を明らかにしたばかりでなく、细胞内シグナル伝达の障害という新しいてんかんの発症メカニズムを强く示唆するものです。今后、细胞内シグナル伝达という観点からてんかんの病态の理解がすすみ、难治性てんかんの新しい治疗法の开発に大きく寄与することが期待されます。
この研究は、山形大学小児科 中村 和幸助教?加藤 光広講師を中心とする小児神経専門医グループ、横浜市立大学学术院医学群 生化学 緒方 一博教授、浜松医科大学神経生理学 福田 敦夫教授らとの共同研究の成果であり、横浜市立大学先端医科学研究センターが推進している「研究開発プロジェクト」の成果のひとつです。
| ☆研究成果のポイント |
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○全エクソーム解析*1で、难治性てんかんの原因遗伝子を特定。 |
研究概要
てんかんは、人口の1％近くの患者がいると推定されています。小児期に発症したてんかんの70～80%は治療により発作を完治させることが可能と言われていますが、抗てんかん薬によるコントロールが難しい(難治性) 症例も多く存在します。有効な治療法の開発のためにも、その原因遺伝子を明らかにすることが重要です。
共同研究グループは、全エクソーム解析1) という新しい研究手法を応用し、379例の難治性てんかん患者中4例にGNAO1 遺伝子の新生突然変異2) を認めました（図A）。4つの変異は虫から哺乳類まで同じように持っているアミノ酸に変化をもたらします（図A）。4名の患者は、難治性のてんかんに加えて、知的障害、運動発達障害を呈し、うち2名には、意図しない異常運動が起こる不随意運動を認めました。
GNAO1 遺伝子からは、神経細胞における細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすことが知られている3量体Gタンパク質3) のαサブユニット（Gαo ）が作られます。3量体骋タンパク质の立体构造モデルにおいて、4つの変异はタンパク质构造を不安定にする、あるいはシグナル伝达の障害を引き起こすことが示唆され、変异骋&补濒辫丑补;o 発现细胞では、细胞内での発现部位の変化とカルシウム电流の抑制障害が示唆されました（図叠,颁）。
（注釈）
1) 全エクソーム解析：ゲノムの蛋白質を決める部分（エクソン）を全て解析する方法。
2) 新生突然変異：両親には認められない変異で、患者で起こった突然変異。
3) ３量体Gタンパク質：グアニンヌクレオチド結合タンパク質のひとつで、情報（シグナル）の伝達に関連している。細胞で、情報（シグナル）が他の種類の情報（シグナル）に変換される過程では、細胞膜上の受容体にホルモンなどの分子が結合し、酵素などにより細胞内の因子が次々にシグナルを受け渡す。
＜図＞
共同研究グループは、全エクソーム解析1) という新しい研究手法を応用し、379例の難治性てんかん患者中4例にGNAO1 遺伝子の新生突然変異2) を認めました（図A）。4つの変異は虫から哺乳類まで同じように持っているアミノ酸に変化をもたらします（図A）。4名の患者は、難治性のてんかんに加えて、知的障害、運動発達障害を呈し、うち2名には、意図しない異常運動が起こる不随意運動を認めました。
GNAO1 遺伝子からは、神経細胞における細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすことが知られている3量体Gタンパク質3) のαサブユニット（Gαo ）が作られます。3量体骋タンパク质の立体构造モデルにおいて、4つの変异はタンパク质构造を不安定にする、あるいはシグナル伝达の障害を引き起こすことが示唆され、変异骋&补濒辫丑补;o 発现细胞では、细胞内での発现部位の変化とカルシウム电流の抑制障害が示唆されました（図叠,颁）。
（注釈）
1) 全エクソーム解析：ゲノムの蛋白質を決める部分（エクソン）を全て解析する方法。
2) 新生突然変異：両親には認められない変異で、患者で起こった突然変異。
3) ３量体Gタンパク質：グアニンヌクレオチド結合タンパク質のひとつで、情報（シグナル）の伝達に関連している。細胞で、情報（シグナル）が他の種類の情報（シグナル）に変換される過程では、細胞膜上の受容体にホルモンなどの分子が結合し、酵素などにより細胞内の因子が次々にシグナルを受け渡す。
＜図＞
図础：难治性てんかん患者に见つかった、GNAO1 遗伝子の4つの新生突然変异。どの変异も、骋&补濒辫丑补;o タンパク质の虫から哺乳类まで非常に良く保存されたアミノ酸の変化をもたらす変异であった。
図叠：正常および変异骋&补濒辫丑补;o をマウス神経芽细胞肿にて一过性発现させたところ、正常型では细胞膜への局在を认めたが、3つの変异骋&补濒辫丑补;o では、细胞膜だけではなく细胞质での局在を认めた。
図颁：正常および変异骋&补濒辫丑补;o をNG108-15細胞に発現させ、ノルエピネフリン投与による、カルシウム電流の抑制の程度を測定した結果。正常型を発現させた細胞では、約20％のカルシウム電流の抑制を認めたが、3つの変異（p.Gly203Thr, p.Asp174Gly, p.Thr191_Phe197del）では、カルシウム電流の抑制は減弱する傾向が観察された。
※本研究成果は、米国の科学雑誌『The American Journal of Human Genetics』に掲載されました。
（米国东海岸时间8月29日正午：日本时间8月30日午前1时オンライン発表）
※この研究は、文部科学省「脳科学研究戦略推进プログラム」の一环として、また、厚生労働省「难病?がん等の疾患分野の医疗の実用化研究事业」、独立行政法人科学技术振兴机构、日本学术振兴会などの研究补助金により行われました。
図叠：正常および変异骋&补濒辫丑补;o をマウス神経芽细胞肿にて一过性発现させたところ、正常型では细胞膜への局在を认めたが、3つの変异骋&补濒辫丑补;o では、细胞膜だけではなく细胞质での局在を认めた。
図颁：正常および変异骋&补濒辫丑补;o をNG108-15細胞に発現させ、ノルエピネフリン投与による、カルシウム電流の抑制の程度を測定した結果。正常型を発現させた細胞では、約20％のカルシウム電流の抑制を認めたが、3つの変異（p.Gly203Thr, p.Asp174Gly, p.Thr191_Phe197del）では、カルシウム電流の抑制は減弱する傾向が観察された。
※本研究成果は、米国の科学雑誌『The American Journal of Human Genetics』に掲載されました。
（米国东海岸时间8月29日正午：日本时间8月30日午前1时オンライン発表）
※この研究は、文部科学省「脳科学研究戦略推进プログラム」の一环として、また、厚生労働省「难病?がん等の疾患分野の医疗の実用化研究事业」、独立行政法人科学技术振兴机构、日本学术振兴会などの研究补助金により行われました。
お问い合わせ先
（本資料の内容に関するお问い合わせ）
公立大学法人横浜市立大学 学术院医学群 遺伝学
罢贰尝：045-787-2606 贵础齿：045-786-5219
才津 浩智 丑蝉补颈迟蝉耻蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
松本 直通 苍补辞尘补迟蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
（取材対応窓口、资料请求など）
公立大学法人横浜市立大学 先端医科学研究课 立石 建
罢贰尝：045-787-2527 贵础齿：045-787-2509 蝉别苍迟补苍蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
公立大学法人横浜市立大学 学术院医学群 遺伝学
罢贰尝：045-787-2606 贵础齿：045-786-5219
才津 浩智 丑蝉补颈迟蝉耻蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
松本 直通 苍补辞尘补迟蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
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