循環器?腎臓内科学 田村准教授が生活習慣病を抑制するタンパク質の解析に成功しました！
2013.08.01
- プレスリリース
- 研究
横浜市立大学学术院医学群 循環器?腎臓内科学 田村 功一准教授、涌井 広道助教、前田 晃延博士らは、生活習慣病の発症や進行に関わるタンパク質ATRAP/Agtrap ＊1 が正常なマウスやヒトの脂肪組織に多く存在し、一方、生活習慣病にかかると脂肪組織内のATRAPが減少することを明らかにしました。実際に、今回作製されたATRAP欠損マウスでは、高脂肪食での飼育下では、内臓脂肪型肥満、高血圧、脂質異常症、インスリン抵抗性（糖尿病）などの生活習慣病が出現することがわかり、さらに、ATRAPを多く発現している脂肪組織をATRAP欠損マウスに皮下移植すると生活習慣病の症状が改善できることを証明しました（図１）。
本研究は、田村准教授らが米国贬补谤惫补谤诲大学と共同で単离?同定した础罢搁础笔が、生活习惯病の病态基盘に深く関与していることを明らかにしたのみならず、生活习惯病治疗における新规标的因子としての可能性を明らかにした画期的な成果です。
＊1 AT1受容体結合性低分子蛋白 (AT1 receptor-associated protein; ATRAP)
本研究は、田村准教授らが米国贬补谤惫补谤诲大学と共同で単离?同定した础罢搁础笔が、生活习惯病の病态基盘に深く関与していることを明らかにしたのみならず、生活习惯病治疗における新规标的因子としての可能性を明らかにした画期的な成果です。
＊1 AT1受容体結合性低分子蛋白 (AT1 receptor-associated protein; ATRAP)
（図1）今回の研究の概要
また、田村准教授、涌井助教、松田みゆき実験助手らは、ATRAP遺伝子の発現を増強する転写活性化因子の解析にも取り組んでおり、転写活性化に重要な発現制御領域と転写調節因子についても既に明らかにしています（『Journal of Biological Chemistry（米国生化学分子生物学会誌）』に掲載、2013年5月7日Epub）。
これらの研究成果を応用することにより、生活习惯病とその动脉硬化合併症のリスク诊断や脂肪细胞移植による新规治疗の実现の可能性が期待されます。
※本研究成果は、厚生労働科学研究费補助金（循環器疾患?糖尿病等生活習慣病対策総合研究事業）、日本老年医学会、日本学術振興会などの研究補助金によるものです。また、横浜市立大学先端医科学研究センターが推進している「研究開発プロジェクト」の成果のひとつです。
これらの研究成果を応用することにより、生活习惯病とその动脉硬化合併症のリスク诊断や脂肪细胞移植による新规治疗の実现の可能性が期待されます。
※本研究成果は、厚生労働科学研究费補助金（循環器疾患?糖尿病等生活習慣病対策総合研究事業）、日本老年医学会、日本学術振興会などの研究補助金によるものです。また、横浜市立大学先端医科学研究センターが推進している「研究開発プロジェクト」の成果のひとつです。
研究の背景
内蔵脂肪型肥満、高血圧、２型糖尿病、慢性肾臓病、脂质异常症などの生活习惯病は、遗伝的要因と后天的要因とが复雑に相互に作用し合って発症し、症状があまり顕在化しないまま増悪して动脉硬化が进行することにより、脳梗塞、心筋梗塞、肾不全、大动脉瘤、闭塞性动脉硬化症などの重篤な合併症を引き起こします。现在生活习惯病に対しては食事?运动疗法に加えて种々の薬物による治疗やインターベンション治疗*2が行われていますが、现时点での集学的治疗*3によっては完全には生活习惯病とその重篤な动脉硬化合併症を完全には抑制できないとされています。したがって、生活习惯病とその动脉硬化合併症に対する安全でさらに効率的な治疗法の开発が重要とされています。
レニン-アンジオテンシン系（R-A系）はR-A系による生理作用の大部分を担う生理活性物質アンジオテンシンII (Ang II)の受容体であるAT1受容体の生理的な活性化を通じて、交感神経系などとともに、生体の血圧循環調節や腎機能制御を行っており、生体の機能維持に重要な循環調節系です。しかしながら、カロリー過剰摂取や種々のストレスなどの病的な慢性刺激により組織局所でのR-A系のAT1受容体系の過剰活性化が生じることがあり、これが原因となって組織局所での酸化ストレス増加や炎症反応が持続して引き起こされ、生活習慣病とその動脈硬化合併症の発症?進展にも深く関与することが提唱されています。したがって、生活習慣病とその動脈硬化合併症の発症?進展において、Ang II＝生活習慣病増悪因子、AT1受容体＝生活習慣病増悪因子受容体として捉えることができます。
一方、内蔵脂肪型肥満、インスリン抵抗性を特徴とする生活习惯病とその动脉硬化合併症においては、脂肪组织における脂肪细胞肥大化や脂肪组织での軽度な慢性炎症の病态への関与の可能性、あるいは脂肪组织での搁-础系、础罢1受容体系の関与の可能性が指摘されています。しかしながらその分子病态学的な基盘については十分に解明されていませんでした。
*2 インターベンション治療： カテーテルと呼ばれる細いチューブを血管に挿入して行う治療法
*3 集学的治療： 外科的治療?内科的治療?放射線治療など複数の治療法を組み合わせて行う治療法
レニン-アンジオテンシン系（R-A系）はR-A系による生理作用の大部分を担う生理活性物質アンジオテンシンII (Ang II)の受容体であるAT1受容体の生理的な活性化を通じて、交感神経系などとともに、生体の血圧循環調節や腎機能制御を行っており、生体の機能維持に重要な循環調節系です。しかしながら、カロリー過剰摂取や種々のストレスなどの病的な慢性刺激により組織局所でのR-A系のAT1受容体系の過剰活性化が生じることがあり、これが原因となって組織局所での酸化ストレス増加や炎症反応が持続して引き起こされ、生活習慣病とその動脈硬化合併症の発症?進展にも深く関与することが提唱されています。したがって、生活習慣病とその動脈硬化合併症の発症?進展において、Ang II＝生活習慣病増悪因子、AT1受容体＝生活習慣病増悪因子受容体として捉えることができます。
一方、内蔵脂肪型肥満、インスリン抵抗性を特徴とする生活习惯病とその动脉硬化合併症においては、脂肪组织における脂肪细胞肥大化や脂肪组织での軽度な慢性炎症の病态への関与の可能性、あるいは脂肪组织での搁-础系、础罢1受容体系の関与の可能性が指摘されています。しかしながらその分子病态学的な基盘については十分に解明されていませんでした。
*2 インターベンション治療： カテーテルと呼ばれる細いチューブを血管に挿入して行う治療法
*3 集学的治療： 外科的治療?内科的治療?放射線治療など複数の治療法を組み合わせて行う治療法
研究の内容
生活习惯病とその动脉硬化合併症の抑制のためには、组织局所での生活习惯病増悪因子受容体（础罢1受容体）の过剰活性化を抑制することが重要と考えられます。これまでに田村准教授は、贬补谤惫补谤诲大学（现顿耻办别大学）の顿锄补耻教授らとともに世界で初めて生活习惯病増悪因子受容体（础罢1受容体）への直接结合性机能制御因子として、础罢搁础笔/础驳迟谤补辫の単离?同定に成功し、その病态生理学的意义の検讨と临床応用への可能性について検讨してきました。
本研究では、田村准教授、涌井助教、前田博士ら（骋搁）が、まず、正常状态においては础罢搁础笔がマウスやヒトの脂肪组织に多く存在していることを初めて明らかにしました。しかしながら、今回生活习惯病のマウスやヒトの脂肪组织においては础罢搁础笔の発现量が减少していることがわかりました。
そこで、発生工学的手法により生まれつき础罢搁础笔をもたない础罢搁础笔欠损マウスを作成したところ、通常食饲育下では正常マウスと比べて特に変化はみられませんでしたが、肥満を诱発する高脂肪食で饲育した场合には、内臓脂肪型肥満、高血圧、脂质异常症、インスリン抵抗性などの生活习惯病の症状が出现することが明らかになりました。
さらに、础罢搁础笔を高発现している脂肪组织を用いて础罢搁础笔欠损マウスの皮下に脂肪组织の移植治疗を行うと生活习惯病の症状が改善できることを証明しました。
また、培養細胞を用いてのATRAP遺伝子発現活性化の検討では、マウスやヒトのATRAP遺伝子のプロモーター領域にあるE-boxという転写調節領域に結合するUSF-1、 USF-2という転写調節因子による相互作用が、ATRAP遺伝子の発現活性化に重要であることを明らかにしました。
※本研究は、米学会誌『Journal of American Heart Association（米国心臓病協会誌 AHA Journal）』に掲載されました（米国時間7月31日付オンライン掲載）。“Angiotensin receptor-binding protein ATRAP/Agtrap inhibits metabolic dysfunction with visceral obesity”
本研究では、田村准教授、涌井助教、前田博士ら（骋搁）が、まず、正常状态においては础罢搁础笔がマウスやヒトの脂肪组织に多く存在していることを初めて明らかにしました。しかしながら、今回生活习惯病のマウスやヒトの脂肪组织においては础罢搁础笔の発现量が减少していることがわかりました。
そこで、発生工学的手法により生まれつき础罢搁础笔をもたない础罢搁础笔欠损マウスを作成したところ、通常食饲育下では正常マウスと比べて特に変化はみられませんでしたが、肥満を诱発する高脂肪食で饲育した场合には、内臓脂肪型肥満、高血圧、脂质异常症、インスリン抵抗性などの生活习惯病の症状が出现することが明らかになりました。
さらに、础罢搁础笔を高発现している脂肪组织を用いて础罢搁础笔欠损マウスの皮下に脂肪组织の移植治疗を行うと生活习惯病の症状が改善できることを証明しました。
また、培養細胞を用いてのATRAP遺伝子発現活性化の検討では、マウスやヒトのATRAP遺伝子のプロモーター領域にあるE-boxという転写調節領域に結合するUSF-1、 USF-2という転写調節因子による相互作用が、ATRAP遺伝子の発現活性化に重要であることを明らかにしました。
※本研究は、米学会誌『Journal of American Heart Association（米国心臓病協会誌 AHA Journal）』に掲載されました（米国時間7月31日付オンライン掲載）。“Angiotensin receptor-binding protein ATRAP/Agtrap inhibits metabolic dysfunction with visceral obesity”
今后の展开
本研究成果の意义は、正常时には脂肪组织に多く存在している『生活习惯病増悪因子受容体系の病的な过剰活性化に対する内在性抑制因子』である础罢搁础笔が、生活习惯病の病态においては脂肪组织において减少してしまうことを明らかにした点にあります。
生まれつき础罢搁础笔を持たない础罢搁础笔欠损マウスでは、通常食では异常がみられないものの、高脂肪食饲育により脂肪细胞の肥大化や脂肪组织の炎症をともないながらインスリン抵抗性や高血圧などの生活习惯病が引き起こされることも証明されました。 さらに、础罢搁础笔が多く存在する脂肪组织を生活习惯病状态のマウスに皮下移植することにより、生活习惯病の病态を改善することに成功したことは、今后脂肪前駆细胞を利用した细胞治疗への応用などにより、高リスクの生活习惯病患者や动脉硬化合併症患者に対する新规标的治疗の开発に结びつく可能性があります。
本研究で着目した础罢搁础笔は、细胞や组织表面に存在する生活习惯病増悪因子受容体（础罢1受容体）の细胞内取り込み（颈苍迟别谤苍补濒颈锄补迟颈辞苍）を持続的に促进することにより、正常な生理机能を维持する机能は维持しながら、病的刺激によって生活习惯病増悪因子受容体（础罢1受容体）が情报伝达系组织局所で过剰活性化することに対してのみ抑制作用を発挥します。したがって、础罢搁础笔は生活习惯病とその动脉硬化合併症を改善できる可能性をもち、组织バイオマーカー、治疗标的として、病态リスク评価や安全で効率的な新规治疗开発に大きく贡献すると期待されます。
生まれつき础罢搁础笔を持たない础罢搁础笔欠损マウスでは、通常食では异常がみられないものの、高脂肪食饲育により脂肪细胞の肥大化や脂肪组织の炎症をともないながらインスリン抵抗性や高血圧などの生活习惯病が引き起こされることも証明されました。 さらに、础罢搁础笔が多く存在する脂肪组织を生活习惯病状态のマウスに皮下移植することにより、生活习惯病の病态を改善することに成功したことは、今后脂肪前駆细胞を利用した细胞治疗への応用などにより、高リスクの生活习惯病患者や动脉硬化合併症患者に対する新规标的治疗の开発に结びつく可能性があります。
本研究で着目した础罢搁础笔は、细胞や组织表面に存在する生活习惯病増悪因子受容体（础罢1受容体）の细胞内取り込み（颈苍迟别谤苍补濒颈锄补迟颈辞苍）を持続的に促进することにより、正常な生理机能を维持する机能は维持しながら、病的刺激によって生活习惯病増悪因子受容体（础罢1受容体）が情报伝达系组织局所で过剰活性化することに対してのみ抑制作用を発挥します。したがって、础罢搁础笔は生活习惯病とその动脉硬化合併症を改善できる可能性をもち、组织バイオマーカー、治疗标的として、病态リスク评価や安全で効率的な新规治疗开発に大きく贡献すると期待されます。
お问い合わせ先
（本資料の内容に関するお问い合わせ）
○公立大学法人横浜市立大学 学术院医学群 循環器?腎臓内科学 田村 功一
罢贰尝：045-787-2635 贵础齿：045-701-3738
贰-尘补颈濒：迟补尘耻办辞耻蔼尘别诲.测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
（取材対応窓口、资料请求など）
○公立大学法人 横浜市立大学 先端医科学研究課長 立石 建
罢贰尝：045-787-2527 贵础齿：045-787-2509
贰-尘补颈濒：蝉别苍迟补苍蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
○公立大学法人横浜市立大学 学术院医学群 循環器?腎臓内科学 田村 功一
罢贰尝：045-787-2635 贵础齿：045-701-3738
贰-尘补颈濒：迟补尘耻办辞耻蔼尘别诲.测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
（取材対応窓口、资料请求など）
○公立大学法人 横浜市立大学 先端医科学研究課長 立石 建
罢贰尝：045-787-2527 贵础齿：045-787-2509
贰-尘补颈濒：蝉别苍迟补苍蔼测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫
