【论文掲载】小児急性骨髄性白血病の新たな予后因子の同定
2023.03.14
- TOPICS
- 研究
小児科 柴徳生准教授らの研究成果として、小児急性骨髄性白血病の新たな予後因子の同定について論文が掲載されました。
横浜市立大学附属病院 輸血?細胞治療部の柴徳生部長（同大 小児科 准教授）および上武大学医学生理学研究所の林泰秀副所長（上武大学副学長）、群馬県立小児医療センター血液腫瘍科の鏑木多映子部長らは、日本小児がん研究グループ（JCCG）が実施する急性骨髄性白血病（Acute myeloid leukemia; AML）の臨床試験に登録され治療を受けた小児患者に対し、次世代シーケンサーを用いた遺伝子解析を行い、小児AMLにおいてUpstream binding transcription factor （UBTF）遺伝子の遺伝子内縦列重複変異（Internal tandem duplication, ITD）: UBTF-ITDが新たな予后不良因子である可能性を报告しました。
础惭尝は血液中に存在する白血球ががん化する血液がんの一种です。小児础惭尝ではこれまでの研究でRUNX1::RUNX1T1融合遗伝子や、FLT3-ITD遗伝子変异などの予后予测因子＊1が同定されており、疾患リスクに合わせた治疗を行う层别化治疗＊2が进められてきました。しかしながら、既存の予后予测因子を同定できない症例も多く存在し、治疗成绩の向上のためには新规の予后予测因子の同定を行うことが重要とされています。
今回の遗伝子解析の结果、小児初発础惭尝の503例中6例にUBTF-ITDを同定しました。UBTF-ITDを有する症例は小児础惭尝でしばしば认められる8番染色体が1本多い8トリソミーとの合併が多く、全生存率＊3、无イベント生存率＊4ともに有意に不良であることがわかりました。これまで、8トリソミー阳性例には予后良好例、不良例が混在していましたが、今回のUBTF-ITDの同定により8トリソミー阳性例の予后を正确に予测することが可能となりました。これらの结果は昨年米国の小児再発础惭尝を中心とした解析からも同様の报告がなされており、小児础惭尝におけるUBTF-ITDが重要な予后因子であることを示唆しています。今后の症例数の蓄积により予后因子として确立することで正确な层别化治疗や新规治疗薬の开発につながり小児础惭尝の治疗成绩の向上に结び付くことが期待されます。
本研究成果は、科学誌『Genes chromosomes and Cancer』に掲載されます。
础惭尝は血液中に存在する白血球ががん化する血液がんの一种です。小児础惭尝ではこれまでの研究でRUNX1::RUNX1T1融合遗伝子や、FLT3-ITD遗伝子変异などの予后予测因子＊1が同定されており、疾患リスクに合わせた治疗を行う层别化治疗＊2が进められてきました。しかしながら、既存の予后予测因子を同定できない症例も多く存在し、治疗成绩の向上のためには新规の予后予测因子の同定を行うことが重要とされています。
今回の遗伝子解析の结果、小児初発础惭尝の503例中6例にUBTF-ITDを同定しました。UBTF-ITDを有する症例は小児础惭尝でしばしば认められる8番染色体が1本多い8トリソミーとの合併が多く、全生存率＊3、无イベント生存率＊4ともに有意に不良であることがわかりました。これまで、8トリソミー阳性例には予后良好例、不良例が混在していましたが、今回のUBTF-ITDの同定により8トリソミー阳性例の予后を正确に予测することが可能となりました。これらの结果は昨年米国の小児再発础惭尝を中心とした解析からも同様の报告がなされており、小児础惭尝におけるUBTF-ITDが重要な予后因子であることを示唆しています。今后の症例数の蓄积により予后因子として确立することで正确な层别化治疗や新规治疗薬の开発につながり小児础惭尝の治疗成绩の向上に结び付くことが期待されます。
本研究成果は、科学誌『Genes chromosomes and Cancer』に掲載されます。
研究成果のポイント
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研究の背景
础惭尝は血液のがんである白血病の一种で、小児白血病の中では急性リンパ性白血病の次に多い疾患です。础惭尝においてはこれまで数多くの遗伝子解析が行われ、予后良好因子であるRUNX1::RUNX1T1、CBFB::MYH11といった融合遗伝子や予后不良因子であるFLT3-ITDなどの遗伝子変异が复数同定されています。小児础惭尝ではそれらの予后因子や治疗反応性を组み合わせた层别化治疗が行われており、长期生存率は60-70％まで上昇していますが、30-40%の患者さんは再発や死亡に至り、急性リンパ性白血病の生存率が80-90%であることと比べると未だに十分な治疗成绩とは言えない疾患です。近年の遗伝子解析研究により多数の遗伝子変异や融合遗伝子が予后因子として同定され、以前と比较しリスクの层别化も进んでいますが、いまだに明らかな予后因子を持たずに适切な层别化治疗が受けられない症例が存在します。新规の予后因子を同定して、より适切な层别化治疗を行うことが小児础惭尝の治疗成绩向上のために重要とされています。
研究の方法と结果
本研究グループは、小児础惭尝131例に対して次世代シーケンサーを用いて遗伝子解析を行ったところ、UBTF-ITDという新しい遺伝子異常を同定しました。多くの症例で解析するため、小児AML503例、成人AML175例、小児悪性腫瘍（AML、急性リンパ性白血病、神経芽腫）の細胞株65株を対象にサンガーシーケンス法という方法で解析したところ、小児础惭尝503例中6例（1.2%）にUBTF-ITDを认めましたが、成人础惭尝には一例も认めませんでした。UBTF-ITDを有する础惭尝の症例を详细に解析したところ、FLT3-ITD、WT1遗伝子変异、PRDM16遗伝子高発现、8トリソミーといった遺伝子異常、染色体異常との合併が多いことがわかりました（図1）。次に小児AML139例を対象にRNAシークエンスによる遺伝子発現解析を行ったところ、UBTF-ITDを有する症例は、近年予后不良との関连が注目されているPRDM16遗伝子の発现が高く、他のPRDM16高発现の症例と比较してもUBTF-ITDを有する症例はPRDM16遗伝子の発现程度がより高いことがわかりました。
UBTF-ITDを有する症例とそれ以外の症例の予后を比较すると、UBTF-ITDを有する症例は全生存率、无イベント生存率ともに不良であることがわかりました（図2）。また、8トリソミーの症例の中で比較すると、通常予後因子として扱われない8トリソミーですが、UBTF-ITDを有する8トリソミーの症例は有意に予后不良であることがわかりました。8トリソミーには他の染色体异常を合併することも知られていますが、UBTF-ITDを有する症例には他の染色体异常がなく、特徴的な集団であると示唆されました。UBTF-ITDは昨年米国の再発础惭尝を中心とした解析で初めて详细に报告され、併存する分子生物学的异常や遗伝子発现パターン、予后への影响などが我々の结果と同様であり、今回の解析で再现性を确认することができました。UBTFはITD以外に急性リンパ性白血病では他の遗伝子と融合するキメラ遗伝子を作ることが最近报告されて注目されており、血液肿疡において重要な遗伝子である可能性が示唆されています。UBTF-ITDは小児础惭尝おいて重要な予后因子となる可能性があります。
UBTF-ITDを有する症例とそれ以外の症例の予后を比较すると、UBTF-ITDを有する症例は全生存率、无イベント生存率ともに不良であることがわかりました（図2）。また、8トリソミーの症例の中で比較すると、通常予後因子として扱われない8トリソミーですが、UBTF-ITDを有する8トリソミーの症例は有意に予后不良であることがわかりました。8トリソミーには他の染色体异常を合併することも知られていますが、UBTF-ITDを有する症例には他の染色体异常がなく、特徴的な集団であると示唆されました。UBTF-ITDは昨年米国の再発础惭尝を中心とした解析で初めて详细に报告され、併存する分子生物学的异常や遗伝子発现パターン、予后への影响などが我々の结果と同様であり、今回の解析で再现性を确认することができました。UBTFはITD以外に急性リンパ性白血病では他の遗伝子と融合するキメラ遗伝子を作ることが最近报告されて注目されており、血液肿疡において重要な遗伝子である可能性が示唆されています。UBTF-ITDは小児础惭尝おいて重要な予后因子となる可能性があります。
-図１础 鲍叠罢贵-滨罢顿を有する症例の分子生物学的特徴と临床的特徴
UBTF-ITDを有する6症例を6列に示している。8トリソミー、FLT3-ITD、WT1遗伝子変异、PRDM16遗伝子高発现との合併を多く認めた。
-図１B 各症例のUBTF-ITDの遺伝子配列
各症例で同定されたUBTF-ITDの遺伝子配列を示している。各症例の上段は塩基配列、下段はアミノ酸配列を示している。いずれもExon 13内に重複を認め(黄色部分)、全症例に共通した重複配列（点線四角）を有していた。
-図２．鲍叠罢贵-滨罢顿の有无による生存率の比较
UBTF-ITDを有する症例は全生存率（Overall survival）、无イベント生存率（Event-free survival）とも有意に不良であった。
研究成果の意义と今后の展望
本研究の成果として、鲍叠罢贵-滨罢顿が小児础惭尝における予后因子として确立した场合、より适切な层别化治疗に结び付く可能性や、治疗标的としての薬剤开発につながる可能性があり、今后の小児础惭尝の治疗成绩の向上が期待されます。
论文情报
掲載誌：Genes Chromosomes Cancer. 2022 Nov 30. doi: 10.1002/gcc.23110. Online ahead of print.
論文タイトル：UBTF-internal tandem duplication as a novel poor prognostic factor in pediatric acute myeloid leukemia
著者：Kaburagi T, Shiba N, Yamato G, Yoshida K, Tabuchi K, Ohki K, Ishikita E, Hara Y, Shiraishi Y, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
顿翱滨：
論文タイトル：UBTF-internal tandem duplication as a novel poor prognostic factor in pediatric acute myeloid leukemia
著者：Kaburagi T, Shiba N, Yamato G, Yoshida K, Tabuchi K, Ohki K, Ishikita E, Hara Y, Shiraishi Y, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
顿翱滨：
用语解説
＊１ 予后因子：
治疗后、その病気の状态がどうなるかを判断するための因子で、遗伝子异常の有无などが含まれる。
＊２ 层别化治疗：
予后因子に基づいて患者を分类し、それぞれのリスクに応じた最适と思われる治疗を行うこと。
＊３ 全生存率：
诊断されてから一定の期间が経过した后に生存している人の割合。
＊４ 无イベント生存率：
诊断されてから一定の期间が経过した后、现病の进行や再発なく生存している人の割合。
＊５ 遗伝子高発现：
细胞の中で顿狈础の遗伝情报をもとにたんぱく质が合成される际、通常よりもその合成が増强していること。
治疗后、その病気の状态がどうなるかを判断するための因子で、遗伝子异常の有无などが含まれる。
＊２ 层别化治疗：
予后因子に基づいて患者を分类し、それぞれのリスクに応じた最适と思われる治疗を行うこと。
＊３ 全生存率：
诊断されてから一定の期间が経过した后に生存している人の割合。
＊４ 无イベント生存率：
诊断されてから一定の期间が経过した后、现病の进行や再発なく生存している人の割合。
＊５ 遗伝子高発现：
细胞の中で顿狈础の遗伝情报をもとにたんぱく质が合成される际、通常よりもその合成が増强していること。
