大学院生 村上 優貴さんが筆頭著者の論文が Digital Discoveryに掲載
2023.08.24
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国立医薬品食品卫生研究所との共同研究により、抗菌ペプチド设计础滨の开発に成功
生命医科学研究科 生命情报科学研究室の村上 優貴さん（博士前期課程２年）らの研究グループは、多様なペプチドを加味した抗菌ペプチドを設計できるAIを開発し、実験的な検証により新規抗菌ペプチドの効率的な設計に成功しました。その論文が、Royal Society of Chemistry（英国王立化学会）が出版している「Digital Discovery」誌に掲載されました。
论文着者
大学院生命医科学研究科 博士前期课程２年
生命情报科学研究室
大学院生命医科学研究科
生命情报科学研究室 寺山 慧 准教授
论文タイトル
Design of antimicrobial peptides containing non-proteinogenic amino acids using multi-objective Bayesian optimisation
多目的ベイズ最适化による非天然アミノ酸を含む抗菌ペプチド设计
掲载雑誌
Digital Discovery
大学院生命医科学研究科 博士前期课程２年
生命情报科学研究室
村上 優貴さん
指导教员：大学院生命医科学研究科
生命情报科学研究室 寺山 慧 准教授
论文タイトル
Design of antimicrobial peptides containing non-proteinogenic amino acids using multi-objective Bayesian optimisation
多目的ベイズ最适化による非天然アミノ酸を含む抗菌ペプチド设计
掲载雑誌
Digital Discovery
&尘诲补蝉丑;今回の研究内容について村上さんに解説していただきました。
近年、次世代の抗菌薬として细胞膜に直接作用する抗菌ペプチド＊1が注目を集めています。抗菌ペプチドの设计においては、复数の菌に対する抗菌活性とヒト细胞への低毒性の両立が求められます。また、代谢安定性向上等の観点から非天然アミノ酸＊2や架桥构造＊3を考慮した抗菌ペプチドが有望であると期待されています。しかし、このような抗菌ペプチド設計の多くは、研究者の勘や経験に基づいており、より効率的な設計戦略を目指して、機械学習等を用いたデータ駆動型の抗菌ペプチド設計手法が盛んになりつつあります。ただ、重要な要素である非天然アミノ酸や架桥构造を取り扱い、複数項目を同時に最適化する手法はこれまでありませんでした。
そこで本研究では、非天然アミノ酸や架桥构造を考慮しつつ、多目的ベイズ最適化＊4を用いて复数项目を同时最适化する抗菌ペプチド设计础滨（惭翱顿础狈＊5）を开発しました（図1）。実験的な検証により、本手法は非天然アミノ酸を含み、复数项目で良好な値を示す抗菌ペプチドを设计できることが示されました(図2)。本研究により、抗菌ペプチド设计础滨开発の更なる発展に贡献することが期待され、惭翱顿础狈が抗菌ペプチド设计をサポートする手法となる可能性が示唆されました。惭翱顿础狈は驳颈迟丑耻产（）上で公开しており、谁でも自由に利用可能です。
*1 抗菌ペプチド：アミノ酸から構成される抗菌作用を有するペプチド
*2 非天然アミノ酸：ヒトのタンパク質を構成する20種のアミノ酸（天然アミノ酸）以外のアミノ酸
*3 架橋構造：同一のペプチド上に存在する離れたアミノ酸同士を繋いだ構造
*4ベイズ最适化：予测モデルの构筑（更新）、検証するべき条件の选択、実験的検証のサイクルを繰り返すことで、効率的に最适解を见つける手法
*5 MODAN：Multi-Objective Bayesian framework consisting for the Design of Antimicrobial peptides that could consider various Non-proteinogenic amino acids containing α,α-disubstituted NPAAs, and side-chain staplingの略称
近年、次世代の抗菌薬として细胞膜に直接作用する抗菌ペプチド＊1が注目を集めています。抗菌ペプチドの设计においては、复数の菌に対する抗菌活性とヒト细胞への低毒性の両立が求められます。また、代谢安定性向上等の観点から非天然アミノ酸＊2や架桥构造＊3を考慮した抗菌ペプチドが有望であると期待されています。しかし、このような抗菌ペプチド設計の多くは、研究者の勘や経験に基づいており、より効率的な設計戦略を目指して、機械学習等を用いたデータ駆動型の抗菌ペプチド設計手法が盛んになりつつあります。ただ、重要な要素である非天然アミノ酸や架桥构造を取り扱い、複数項目を同時に最適化する手法はこれまでありませんでした。
そこで本研究では、非天然アミノ酸や架桥构造を考慮しつつ、多目的ベイズ最適化＊4を用いて复数项目を同时最适化する抗菌ペプチド设计础滨（惭翱顿础狈＊5）を开発しました（図1）。実験的な検証により、本手法は非天然アミノ酸を含み、复数项目で良好な値を示す抗菌ペプチドを设计できることが示されました(図2)。本研究により、抗菌ペプチド设计础滨开発の更なる発展に贡献することが期待され、惭翱顿础狈が抗菌ペプチド设计をサポートする手法となる可能性が示唆されました。惭翱顿础狈は驳颈迟丑耻产（）上で公开しており、谁でも自由に利用可能です。
*1 抗菌ペプチド：アミノ酸から構成される抗菌作用を有するペプチド
*2 非天然アミノ酸：ヒトのタンパク質を構成する20種のアミノ酸（天然アミノ酸）以外のアミノ酸
*3 架橋構造：同一のペプチド上に存在する離れたアミノ酸同士を繋いだ構造
*4ベイズ最适化：予测モデルの构筑（更新）、検証するべき条件の选択、実験的検証のサイクルを繰り返すことで、効率的に最适解を见つける手法
*5 MODAN：Multi-Objective Bayesian framework consisting for the Design of Antimicrobial peptides that could consider various Non-proteinogenic amino acids containing α,α-disubstituted NPAAs, and side-chain staplingの略称
図1：本研究の概要
図2：本研究で設計?評価された抗菌ペプチドの例。DH5α（大腸菌）及び黄色ブドウ球菌に対して、初期配列（Initial）よりも活性が高く、溶血性も少ないペプチドの設計と合成に成功した。配列中のU（Aib）及びO（オルニチン）は非天然アミノ酸であり非天然アミノ酸を含んだ抗菌ペプチドであることがわかる。ヘリカルホイール図を用いてアミノ酸の相対配置を可視化した（図下）：Initial peptideのアミノ酸, ダイヤ型：置換したアミノ酸, 青：正電荷性の天然アミノ酸, 橙：疎水性の非天然アミノ酸, 緑：正電荷性の非天然アミノ酸
村上さんのコメント
この度は、本研究の成果を論文として掲載することができ、大変嬉しく思います。本研究を進める上で、プログラミングコードの作成、ペプチドの合成?評価、論文執筆など多くの困難に直面しましたが、その一つ一つに粘り強く取り組むことで、今回の論文化が実現しました。本研究の発表に際して、寺山先生をはじめ、創薬有機化学研究室（国立医薬品食品衛生研究所）の出水庸介先生、生命情报科学研究室及び創薬有機化学研究室の皆さんに深く感謝申し上げます。今後も創薬分野の発展に貢献出来るよう研究に邁進して参ります。
指导教员：寺山 慧 准教授のコメント
村上さん、论文掲载おめでとうございます！本研究は、村上さんが本研究室に进学してからわずか一年足らずの间に、ベイズ最适化に基づく设计手法の开発、実験の计画、ペプチドの合成、论文の执笔まで自らの手で行ったもので大変素晴らしい成果です。ドライの础滨手法开発からウェットの有机合成?抗菌评価まで一人で行える人材は非常に贵重です。今后もその能力と好奇心を発挥して、さらに研究を発展させてくれるものと期待しています。また、本研究は本学の连携大学院客员教授でもある出水庸介先生（国立医薬品食品卫生研究所）と创薬有机化学研究室の皆様の全面的なサポートなしでは全くなし得ませんでした。この场を借りて深く感谢申し上げます。
この度は、本研究の成果を論文として掲載することができ、大変嬉しく思います。本研究を進める上で、プログラミングコードの作成、ペプチドの合成?評価、論文執筆など多くの困難に直面しましたが、その一つ一つに粘り強く取り組むことで、今回の論文化が実現しました。本研究の発表に際して、寺山先生をはじめ、創薬有機化学研究室（国立医薬品食品衛生研究所）の出水庸介先生、生命情报科学研究室及び創薬有機化学研究室の皆さんに深く感謝申し上げます。今後も創薬分野の発展に貢献出来るよう研究に邁進して参ります。
指导教员：寺山 慧 准教授のコメント
村上さん、论文掲载おめでとうございます！本研究は、村上さんが本研究室に进学してからわずか一年足らずの间に、ベイズ最适化に基づく设计手法の开発、実験の计画、ペプチドの合成、论文の执笔まで自らの手で行ったもので大変素晴らしい成果です。ドライの础滨手法开発からウェットの有机合成?抗菌评価まで一人で行える人材は非常に贵重です。今后もその能力と好奇心を発挥して、さらに研究を発展させてくれるものと期待しています。また、本研究は本学の连携大学院客员教授でもある出水庸介先生（国立医薬品食品卫生研究所）と创薬有机化学研究室の皆様の全面的なサポートなしでは全くなし得ませんでした。この场を借りて深く感谢申し上げます。
掲载论文
顿翱滨：
顿翱滨：