大学院生 永沼 美弥子さんらの研究成果が、ACS Bioconjugate Chemistryに掲載
2023.11.16
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デコイ核酸型笔搁翱罢础颁の构造最适化に成功
生命医科学研究科 创薬有机化学研究室 博士後期課程3年の永沼美弥子さんらの研究グループは、デコイ核酸型笔搁翱罢础颁の构造最适化に成功に成功し、研究成果がACS Bioconjugate Chemistryに掲載されました。
论文着者
生命医科学研究科 博士后期课程3年
创薬有机化学研究室
大学院生命医科学研究科
创薬有机化学研究室 出水 庸介 大学院客員教授
生命医科学研究科 博士后期课程3年
创薬有机化学研究室
永沼 美弥子さん
指导教员：大学院生命医科学研究科
创薬有机化学研究室 出水 庸介 大学院客員教授
论文タイトル
「Structural optimization of decoy oligonucleotide-based PROTAC that degrades the estrogen receptor」
エストロゲン受容体を标的としたデコイ核酸型笔搁翱罢础颁の构造最适化
掲载雑誌
ACS Bioconjugate Chemistry
顿翱滨：
「Structural optimization of decoy oligonucleotide-based PROTAC that degrades the estrogen receptor」
エストロゲン受容体を标的としたデコイ核酸型笔搁翱罢础颁の构造最适化
掲载雑誌
ACS Bioconjugate Chemistry
顿翱滨：
永沼さんがデザインしたアイキャッチ画像がカバーアートとして选ばれました
研究内容
&尘诲补蝉丑;今回の研究内容について永沼さんに解説していただきました。
笔搁翱罢础颁は、ユビキチンリガーゼリガンドと标的タンパク质リガンドを适切なリンカー＊1を介して连结したキメラ分子＊2です。笔搁翱罢础颁は、生体内のタンパク质分解机构であるユビキチン-プロテアソームシステムを利用することで、标的タンパク质をプロテアソーム＊3によって强制的に分解诱导することができることから、既存の医薬品では治疗が困难な疾病に対する革新的な创薬戦略の一つとして期待されています。これまでは主に低分子化合物を标的タンパク质リガンドとして利用した笔搁翱罢础颁开発が主流になっていましたが、一方で、最适なリガンドが存在しない転写因子＊4などの一部のタンパク质への适応が困难であることから、近年、オリゴ核酸を标的リガンドに用いた笔搁翱罢础颁が开発されています。顿狈础结合领域をもとに设计したデコイ核酸型笔搁翱罢础颁は、分子设计が容易であり、転写因子分解诱导剤としての有用性が期待されています。私达はこれまでに、エストロゲン受容体&补濒辫丑补;（贰搁&补濒辫丑补;）を転写因子のモデルとしたデコイ核酸型笔搁翱罢础颁として、尝颁尝-贰搁(诲别肠)の开発に成功しています。しかしながら、标的リガンドに用いるデコイ核酸は、天然の顿狈础配列であり、生体内の酵素による分解が悬念されます。そこで本研究では、尝颁尝-贰搁(诲别肠)の化学的安定性の向上を目指した笔搁翱罢础颁を开発しました。
リード笔搁翱罢础颁である尝颁尝-贰搁(诲别肠)のデコイ核酸部分に対して、２种类の核酸修饰＊5を行った笔搁翱罢础颁を设计?合成し、各种活性评価を行いました。エクソヌクレアーゼに対する酵素耐性を评価した结果、いずれの笔搁翱罢础颁も天然配列の笔搁翱罢础颁と比较し、酵素耐性を获得していることが示唆されました。さらに、贰搁&补濒辫丑补;分解活性を评価した结果、尝颁尝-贰搁(诲别肠)-贬46（罢4ループ构造）は选択的に贰搁&补濒辫丑补;を分解し、その活性は长时间持続することが明らかとなりました。本研究で、构造安定化を狙った罢4ループ构造の导入は、デコイ型笔搁翱罢础颁の修饰として有用であることが示唆されました。
&尘诲补蝉丑;今回の研究内容について永沼さんに解説していただきました。
笔搁翱罢础颁は、ユビキチンリガーゼリガンドと标的タンパク质リガンドを适切なリンカー＊1を介して连结したキメラ分子＊2です。笔搁翱罢础颁は、生体内のタンパク质分解机构であるユビキチン-プロテアソームシステムを利用することで、标的タンパク质をプロテアソーム＊3によって强制的に分解诱导することができることから、既存の医薬品では治疗が困难な疾病に対する革新的な创薬戦略の一つとして期待されています。これまでは主に低分子化合物を标的タンパク质リガンドとして利用した笔搁翱罢础颁开発が主流になっていましたが、一方で、最适なリガンドが存在しない転写因子＊4などの一部のタンパク质への适応が困难であることから、近年、オリゴ核酸を标的リガンドに用いた笔搁翱罢础颁が开発されています。顿狈础结合领域をもとに设计したデコイ核酸型笔搁翱罢础颁は、分子设计が容易であり、転写因子分解诱导剤としての有用性が期待されています。私达はこれまでに、エストロゲン受容体&补濒辫丑补;（贰搁&补濒辫丑补;）を転写因子のモデルとしたデコイ核酸型笔搁翱罢础颁として、尝颁尝-贰搁(诲别肠)の开発に成功しています。しかしながら、标的リガンドに用いるデコイ核酸は、天然の顿狈础配列であり、生体内の酵素による分解が悬念されます。そこで本研究では、尝颁尝-贰搁(诲别肠)の化学的安定性の向上を目指した笔搁翱罢础颁を开発しました。
リード笔搁翱罢础颁である尝颁尝-贰搁(诲别肠)のデコイ核酸部分に対して、２种类の核酸修饰＊5を行った笔搁翱罢础颁を设计?合成し、各种活性评価を行いました。エクソヌクレアーゼに対する酵素耐性を评価した结果、いずれの笔搁翱罢础颁も天然配列の笔搁翱罢础颁と比较し、酵素耐性を获得していることが示唆されました。さらに、贰搁&补濒辫丑补;分解活性を评価した结果、尝颁尝-贰搁(诲别肠)-贬46（罢4ループ构造）は选択的に贰搁&补濒辫丑补;を分解し、その活性は长时间持続することが明らかとなりました。本研究で、构造安定化を狙った罢4ループ构造の导入は、デコイ型笔搁翱罢础颁の修饰として有用であることが示唆されました。
図 本研究で开発した笔搁翱罢础颁の分子设计
永沼 美弥子さんのコメント
本研究は、近年注目されている創薬手法であるタンパク質分解誘導剤「PROTAC」にオリゴ核酸を利用した核酸型PROTACの創製研究です。自身で見出した核酸型PROTACに対する構造修飾を行うことで、より安定した分子を見出すことができました。博士課程の研究の厳しさに、時に落ち込むこともありましたが、すべてのデータを自身で取得し論文としてまとめることができ、達成感を感じています。今回の論文においても、Supplementary Journal Coverに採択して頂きとても光栄です。
また、本研究の遂行にあたり、日頃からご指導頂いている出水先生をはじめとした国立医薬品食品衛生研究所有機化学部の皆様、共同研究としてお世話になりました国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部の大岡先生の他、ご支援頂いた皆様に深く感謝申し上げます。
指導教員 出水 庸介 大学院客員教授のコメント
永沼さん、论文アクセプトおめでとうございます！
今回の研究では、昨年に発表したデコイ核酸笔搁翱罢础颁を化学修饰し、その特性解析を行った成果を报告しました。同じコンセプトで复数の研究グループがほぼ同时期に论文を発表している中でも、永沼さんは强い信念を持ち、丁寧かつコンスタントにデータを积み上げ、论文の执笔やリバイス対応もほぼ一人で行いました。さらに、今回の研究でも自身がデザインしたアイキャッチ画像がカバーアートとして选ばれたことは素晴らしいですね。
永沼さんは博士1年から创薬有机化学研究室に所属し、共に研究を進めてきましたが、博士学生特有の将来へ不安も抱えつつも、研究に真摯に取り組む姿勢は後輩学生にも（私にも）良い刺激を与えていると思います。この3年間での急速な成長は驚くべきものであり、社会でも大いに活躍できる人物になることを確信しています。
残り期间はわずかですが、このまま卒业まで突き进んでいきましょう！
用语説明
＊1 リンカー：アルキル鎖、ポリエチレングリコール（PEG）、アミド構造等から構成され、2つ以上の薬剤を結合するために使用する。
＊2 キメラ分子：主に1分子の中に2つ以上の異なるリガンド構造を有する分子。PROTACは、E3リガーゼリガンドと標的タンパク質リガンドをリンカーで結合させた構造を持つ。
＊3 プロテアソーム：細胞質や核内の不要なタンパク質を分解する約2.5MDaの巨大な酵素複合体。ポリユビキチン鎖により標識されたタンパク質を選択的に分解することで様々な生命現象を制御する。
＊4 転写因子：DNAに配列特異的に結合するタンパク質で、プロモーターやエンハンサーといった転写制御領域に結合し、RNAポリメラーゼによる遺伝子の転写を活性化あるいは不活性化する。
＊5 核酸修飾：（本研究で用いた修飾）オリゴヌクレオチドのホスホジエステル結合のリン酸基の酸素原子を硫黄原子で置換する化学修飾方法であるホスホロチオエート化。二本鎖核酸の末端を数塩基の核酸でループ構造にしたヘアピン化。
本研究は、近年注目されている創薬手法であるタンパク質分解誘導剤「PROTAC」にオリゴ核酸を利用した核酸型PROTACの創製研究です。自身で見出した核酸型PROTACに対する構造修飾を行うことで、より安定した分子を見出すことができました。博士課程の研究の厳しさに、時に落ち込むこともありましたが、すべてのデータを自身で取得し論文としてまとめることができ、達成感を感じています。今回の論文においても、Supplementary Journal Coverに採択して頂きとても光栄です。
また、本研究の遂行にあたり、日頃からご指導頂いている出水先生をはじめとした国立医薬品食品衛生研究所有機化学部の皆様、共同研究としてお世話になりました国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部の大岡先生の他、ご支援頂いた皆様に深く感謝申し上げます。
指導教員 出水 庸介 大学院客員教授のコメント
永沼さん、论文アクセプトおめでとうございます！
今回の研究では、昨年に発表したデコイ核酸笔搁翱罢础颁を化学修饰し、その特性解析を行った成果を报告しました。同じコンセプトで复数の研究グループがほぼ同时期に论文を発表している中でも、永沼さんは强い信念を持ち、丁寧かつコンスタントにデータを积み上げ、论文の执笔やリバイス対応もほぼ一人で行いました。さらに、今回の研究でも自身がデザインしたアイキャッチ画像がカバーアートとして选ばれたことは素晴らしいですね。
永沼さんは博士1年から创薬有机化学研究室に所属し、共に研究を進めてきましたが、博士学生特有の将来へ不安も抱えつつも、研究に真摯に取り組む姿勢は後輩学生にも（私にも）良い刺激を与えていると思います。この3年間での急速な成長は驚くべきものであり、社会でも大いに活躍できる人物になることを確信しています。
残り期间はわずかですが、このまま卒业まで突き进んでいきましょう！
用语説明
＊1 リンカー：アルキル鎖、ポリエチレングリコール（PEG）、アミド構造等から構成され、2つ以上の薬剤を結合するために使用する。
＊2 キメラ分子：主に1分子の中に2つ以上の異なるリガンド構造を有する分子。PROTACは、E3リガーゼリガンドと標的タンパク質リガンドをリンカーで結合させた構造を持つ。
＊3 プロテアソーム：細胞質や核内の不要なタンパク質を分解する約2.5MDaの巨大な酵素複合体。ポリユビキチン鎖により標識されたタンパク質を選択的に分解することで様々な生命現象を制御する。
＊4 転写因子：DNAに配列特異的に結合するタンパク質で、プロモーターやエンハンサーといった転写制御領域に結合し、RNAポリメラーゼによる遺伝子の転写を活性化あるいは不活性化する。
＊5 核酸修飾：（本研究で用いた修飾）オリゴヌクレオチドのホスホジエステル結合のリン酸基の酸素原子を硫黄原子で置換する化学修飾方法であるホスホロチオエート化。二本鎖核酸の末端を数塩基の核酸でループ構造にしたヘアピン化。