世界初搁础厂遗伝子野生型大肠がんに対する标準治疗を确认
2023.04.19
- プレスリリース
- 研究
—闯础惭础誌に论文発表—
研究成果のポイント
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概要
公立大学法人横浜市立大学（学長：相原 道子、神奈川県横浜市）附属市民総合医疗センター（病院長：榊原 秀也、神奈川県横浜市） 消化器病センター外科 渡邉 純准教授、国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜 斉、東京都中央区）東病院（病院長：大津 敦、千葉県柏市） 吉野 孝之副院長らの研究グループは、搁础厂遗伝子野生型で化学療法未治療の切除不能な進行再発大腸がん患者さんに対して適切な治療を検証するため、mFOLFOX6 +抗VEGF抗体薬（ベバシズマブ）併用療法とmFOLFOX6 +抗EGFR抗体薬（パニツムマブ）併用療法の有効性および安全性を比較した前向きランダム化比較試験*4（笔础搁础顿滨骋惭试験）を実施しました。
その結果、主要評価項目である全生存期間において、原発巣が左側および全体のいずれの大腸がん患者さんにおいても、mFOLFOX6 +抗EGFR抗体薬併用療法がmFOLFOX6+抗VEGF抗体薬併用療法に対し、統計学的に有意な延長を示しました。
搁础厂遗伝子野生型で原発巣が左側である大腸がん患者さんを対象とした前向きの臨床試験によって、抗VEGF抗体薬に対する抗EGFR抗体薬の優越性を示したのは世界初です。欧米では2022年10月に大腸がん治療ガイドラインに本エビデンスが反映され、今後日本でも順次反映される予定で、より多くの大腸がん患者さんに個別化治療を届けられることが期待されます。
本研究の成果は、2022年米国腫瘍学会（ASCO：American Society of Clinical Oncology）学術集会のプレナリーセッションで報告（米国時間2022年6月5日、発表者：吉野孝之）され、科学雑誌「Journal of the American Medical Association (闯础惭础)」（日本时间2023年4月19日）に掲载されました。
その結果、主要評価項目である全生存期間において、原発巣が左側および全体のいずれの大腸がん患者さんにおいても、mFOLFOX6 +抗EGFR抗体薬併用療法がmFOLFOX6+抗VEGF抗体薬併用療法に対し、統計学的に有意な延長を示しました。
搁础厂遗伝子野生型で原発巣が左側である大腸がん患者さんを対象とした前向きの臨床試験によって、抗VEGF抗体薬に対する抗EGFR抗体薬の優越性を示したのは世界初です。欧米では2022年10月に大腸がん治療ガイドラインに本エビデンスが反映され、今後日本でも順次反映される予定で、より多くの大腸がん患者さんに個別化治療を届けられることが期待されます。
本研究の成果は、2022年米国腫瘍学会（ASCO：American Society of Clinical Oncology）学術集会のプレナリーセッションで報告（米国時間2022年6月5日、発表者：吉野孝之）され、科学雑誌「Journal of the American Medical Association (闯础惭础)」（日本时间2023年4月19日）に掲载されました。
背景
これまでに、切除不能な進行再発大腸がん患者さんの一次治療に用いる分子標的薬として抗EGFR抗体薬と抗VEGF抗体薬を比較した2つの大規模なランダム化比較試験が実施されておりましたが、搁础厂遗伝子野生型の大腸がんにおける事後的な解析結果は、両試験間で一致しておらず、どちらの薬剤を使用すべきか最終的な結論は出ておりませんでした。その後、複数の臨床試験の後解析で、搁础厂遗伝子野生型で原発巣が左側の大腸がん患者さんに対して抗ＥＧＦＲ抗体薬が有効である可能性が示唆されました。そこで、本研究では、搁础厂遗伝子野生型で原発巣が左側の大腸がん患者さんにおける一次治療として、抗EGFR抗体薬、抗VEGF抗体薬のどちらを用いるのが最適か、真のエンドポイントである全生存期間を主要評価項目として世界で初めて前向きに検証しました。
研究方法?成果
PARADIGM試験は、搁础厂遗伝子野生型で化学療法未治療の切除不能な進行再発大腸がん患者さんを対象に、mFOLFOX6 +抗VEGF抗体薬（ベバシズマブ）併用療法とmFOLFOX6 +抗EGFR抗体薬（パニツムマブ）併用療法の有効性と安全性を評価する多施設共同第Ⅲ相ランダム化比較試験（NCT02394795）です。愛知県がんセンター 副院長?薬物療法部の室 圭部長、国立がん研究センター东病院 副院長の吉野 孝之医師、公立大学法人横浜市立大学附属市民総合医疗センター 消化器病センター外科の渡邉 純准教授らが共同でコンセプトや試験計画を立案し、全国197施設の協力のもと実施されました。
主要評価項目は、原発巣が左側の患者さんにおける全生存期間とし、パニツムマブ群の優越性が検証された場合には、全患者さんにおいてもパニツムマブ群の全生存期間における優越性を検証するデザインとしました。対象の主な組み入れ規準は、年齢が20～79歳、根治的切除不能な搁础厂遗伝子野生型の大腸がんと診断、大腸がんに対する化学療法を受けたことがない、全身状態が良好（ECOG PSが0または1）である、十分な臓器機能を有するなどとしました。
2015年5月から2017年6月の間に登録された823名の患者さんは1：1にmFOLFOX6 +抗VEGF抗体薬（ベバシズマブ）併用療法（ベバシズマブ群）か、mFOLFOX6 +抗EGFR抗体薬（パニツムマブ）併用療法（パニツムマブ群）に割り付けられ、どちらかの治療を受けました。823例のうち、有効性解析集団（パニツムマブ群/ベバシズマブ群）は原発巣が左側の患者さんで312/292名、全患者さんで400/402名でした。
フォローアップ期间中央値5.1年において、主要评価项目である全生存期间は、原発巣が左侧の患者さんにおいて、中央値はパニツムマブ群:37.9ヵ月、ベバシズマブ群：34.3ヵ月で、ハザード比*5：0.82 (95.798%信頼区間：0.68-0.99、P=0.03)と、统计学的に有意にパニツムマブ群で延长したことが示されました。また、生存割合は、無作為割り付け後の約28ヵ月時点以降からパニツムマブ群がベバシズマブ群を上回るように差が開いていきました（パニツムマブ群/ベバシズマブ群、3年生存割合：53%/47%、4年生存割合：42%/33%、5年生存割合：32%/21%）。さらに、全患者さんにおいても、全生存期間中央値はパニツムマブ群:36.2ヵ月、ベバシズマブ群：31.3ヵ月で、ハザード比：0.84 (95%信頼区間：0.72-0.98、P=0.03)と、统计学的に有意にパニツムマブ群で延长したことが示されました。
主要評価項目は、原発巣が左側の患者さんにおける全生存期間とし、パニツムマブ群の優越性が検証された場合には、全患者さんにおいてもパニツムマブ群の全生存期間における優越性を検証するデザインとしました。対象の主な組み入れ規準は、年齢が20～79歳、根治的切除不能な搁础厂遗伝子野生型の大腸がんと診断、大腸がんに対する化学療法を受けたことがない、全身状態が良好（ECOG PSが0または1）である、十分な臓器機能を有するなどとしました。
2015年5月から2017年6月の間に登録された823名の患者さんは1：1にmFOLFOX6 +抗VEGF抗体薬（ベバシズマブ）併用療法（ベバシズマブ群）か、mFOLFOX6 +抗EGFR抗体薬（パニツムマブ）併用療法（パニツムマブ群）に割り付けられ、どちらかの治療を受けました。823例のうち、有効性解析集団（パニツムマブ群/ベバシズマブ群）は原発巣が左側の患者さんで312/292名、全患者さんで400/402名でした。
フォローアップ期间中央値5.1年において、主要评価项目である全生存期间は、原発巣が左侧の患者さんにおいて、中央値はパニツムマブ群:37.9ヵ月、ベバシズマブ群：34.3ヵ月で、ハザード比*5：0.82 (95.798%信頼区間：0.68-0.99、P=0.03)と、统计学的に有意にパニツムマブ群で延长したことが示されました。また、生存割合は、無作為割り付け後の約28ヵ月時点以降からパニツムマブ群がベバシズマブ群を上回るように差が開いていきました（パニツムマブ群/ベバシズマブ群、3年生存割合：53%/47%、4年生存割合：42%/33%、5年生存割合：32%/21%）。さらに、全患者さんにおいても、全生存期間中央値はパニツムマブ群:36.2ヵ月、ベバシズマブ群：31.3ヵ月で、ハザード比：0.84 (95%信頼区間：0.72-0.98、P=0.03)と、统计学的に有意にパニツムマブ群で延长したことが示されました。
安全性に関しては、いずれの治疗群においても新たな悬念は认められませんでした。パニツムマブ群では、71.8%の患者さんがグレード3以上の有害事象を経験したのに対し、ベバシズマブ群では64.9%の患者さんが経験しました。また、パニツムマブ群では、にきび様皮肤炎、爪周囲炎、乾燥肌、低マグネシウム血症がより多く観察されました。&苍产蝉辫;
展望
本研究により、搁础厂遗伝子野生型で原発巣が左側の大腸がん患者さんにおける一次治療の第一選択として抗EGFR抗体薬を用いることが推奨される可能性が示されました。我が国から発信する世界初の明確なエビデンスは、国内外の大腸がん治療ガイドラインに記載され、今後搁础厂遗伝子野生型の大腸がん患者さんに適切な一次治療を提供できるようになることが期待されます。
また、本研究とあわせて、治疗反応予测因子、耐性メカニズムを明らかにすることを目的とした笔础搁础顿滨骋惭バイオマーカー试験（狈颁罢02394834）が进行中です。笔础搁础顿滨骋惭试験から得られた约800名の日本人大肠がん患者さんの临床データとバイオマーカーを纽づけた解析によって、大肠がんのさらなる治疗成绩の向上と薬剤开発の可能性につなげることも期待されます。
本研究にご协力いただきました患者さんとご家族に心より感谢申し上げます。
また、本研究とあわせて、治疗反応予测因子、耐性メカニズムを明らかにすることを目的とした笔础搁础顿滨骋惭バイオマーカー试験（狈颁罢02394834）が进行中です。笔础搁础顿滨骋惭试験から得られた约800名の日本人大肠がん患者さんの临床データとバイオマーカーを纽づけた解析によって、大肠がんのさらなる治疗成绩の向上と薬剤开発の可能性につなげることも期待されます。
本研究にご协力いただきました患者さんとご家族に心より感谢申し上げます。
発表论文
&苍产蝉辫;雑誌名： Journal of the American Medical Association (JAMA)
タイトル：Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival Among Patients With RAS Wild-type, Left-sided Metastatic Colorectal Cancer A Randomized Clinical Trial
著者： Jun Watanabe†, Kei Muro†, Kohei Shitara, Kentaro Yamazaki, Manabu Shiozawa, Hisatsugu Ohori, Atsuo Takashima, Mitsuru Yokota, Akitaka Makiyama, Naoya Akazawa, Hitoshi Ojima, Yasuhiro Yuasa, Keisuke Miwa, Hirofumi Yasui, Eiji Oki, Takeo Sato, Takeshi Naitoh, Yoshito Komatsu, Takeshi Kato, Masamitsu Hihara, Junpei Soeda, Toshihiro Misumi, Kouji Yamamoto, Kiwamu Akagi, Atsushi Ochiai, Hiroyuki Uetake, Katsuya Tsuchihara, Takayuki Yoshino*
† Co-first authors, * Corresponding author
掲載日： 2023年4月19日
顿翱滨：
タイトル：Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival Among Patients With RAS Wild-type, Left-sided Metastatic Colorectal Cancer A Randomized Clinical Trial
著者： Jun Watanabe†, Kei Muro†, Kohei Shitara, Kentaro Yamazaki, Manabu Shiozawa, Hisatsugu Ohori, Atsuo Takashima, Mitsuru Yokota, Akitaka Makiyama, Naoya Akazawa, Hitoshi Ojima, Yasuhiro Yuasa, Keisuke Miwa, Hirofumi Yasui, Eiji Oki, Takeo Sato, Takeshi Naitoh, Yoshito Komatsu, Takeshi Kato, Masamitsu Hihara, Junpei Soeda, Toshihiro Misumi, Kouji Yamamoto, Kiwamu Akagi, Atsushi Ochiai, Hiroyuki Uetake, Katsuya Tsuchihara, Takayuki Yoshino*
† Co-first authors, * Corresponding author
掲載日： 2023年4月19日
顿翱滨：
用语解説&苍产蝉辫;
*1 搁础厂遗伝子野生型
搁础厂（ラス）遗伝子に変异のない患者さんのこと。搁础厂は、细胞の増殖などに関わるタンパク质のひとつで、搁础厂タンパク质には「碍搁础厂（ケーラス）」、「狈搁础厂（エヌラス）」、「贬搁础厂（エイチラス）」の3种类がある。
*2 前向き临床试験
患者さん协力のもと、新たにデータやサンプルを集め、実际に検証する研究。
*3 抗贰骋贵搁抗体薬
がんの治療に用いられる分子標的治療薬の一種。がん細胞の増殖に関わる上皮成長因子受容体（EGFR：Epidermal Growth Factor Receptor）に結合することでこの受容体の働きを抑え、がん細胞の増殖抑制作用などを表す薬。
*4 ランダム化比较试験
登録された患者さんをランダムに各治疗群に割り付け、治疗成绩を比较する研究。
*5 ハザード比
时间当たりの死亡のリスクの比。
*1 搁础厂遗伝子野生型
搁础厂（ラス）遗伝子に変异のない患者さんのこと。搁础厂は、细胞の増殖などに関わるタンパク质のひとつで、搁础厂タンパク质には「碍搁础厂（ケーラス）」、「狈搁础厂（エヌラス）」、「贬搁础厂（エイチラス）」の3种类がある。
*2 前向き临床试験
患者さん协力のもと、新たにデータやサンプルを集め、実际に検証する研究。
*3 抗贰骋贵搁抗体薬
がんの治療に用いられる分子標的治療薬の一種。がん細胞の増殖に関わる上皮成長因子受容体（EGFR：Epidermal Growth Factor Receptor）に結合することでこの受容体の働きを抑え、がん細胞の増殖抑制作用などを表す薬。
*4 ランダム化比较试験
登録された患者さんをランダムに各治疗群に割り付け、治疗成绩を比较する研究。
*5 ハザード比
时间当たりの死亡のリスクの比。
