新型コロナウイルス尘搁狈础ワクチンに対する液性免疫応答が4回目の接种后に钝化することを报告
2023.04.11
- TOPICS
- 研究
横浜市立大学大学院医学研究科 循環器?腎臓?高血圧内科学の金井大輔医師、花岡正哲医師、涌井広道准教授、田村功一主任教授、横浜市立大学附属病院 次世代臨床研究センター（Y-NEXT）の土師達也助教、篠田覚助教、感染制御部の加藤英明部長らは、医療法人社団 厚済会の大西俊正博士、三橋洋医師らとの共同研究で、新型コロナウイルスに感染歴のない血液透析患者238名と医療スタッフ58名において、BNT162b2（ファイザー社の従来株型の新型コロナウイルスmRNAワクチン＊1）2回目接种1か月后から4回目接种1ヶ月后までの间に测定された抗スパイクタンパク＊2抗体の力価を比较検讨しました。その结果、血透析患者における叠狈罢162产2ワクチンに対する液性免疫反応は、3回目接种までは大幅な上昇反応を示すものの4回目接种では有意に钝化することを発见?报告しました。
研究成果のポイント
|
（図1）血液透析患者群と医疗スタッフ群毎の抗スパイスタンパク抗体価の上昇幅
研究背景
新型コロナウイルス尘搁狈础ワクチンは颁翱痴滨顿-19の重症化率を低下させ、死亡率を减少させる効果があると报告されてきました（文献1）。进行した慢性肾臓病をもっている人、特に血液透析を受けている人は、颁翱痴滨顿-19の重症化や死亡の危険性が高いことが问题とされ（文献2）、ワクチンを积极的に接种することで、重症化率や死亡率が低下すると报告されました（文献3）。日本国内でも、血液透析を受けている人に対してワクチン接种が强く推奨されてきましたが、进行した慢性肾臓病をもつ人は尿毒素の影响で免疫力が慢性的に低下しており、ワクチンに対する反応が弱いため十分な中和抗体を获得しにくいとされていました（文献4、5）。
本研究グループは、现在までに、以下の研究结果を世界に先駆けて报告してきました。
① 2回のワクチン接種後に獲得できる抗体価（ピーク値）は、血液透析患者群では健常人（医療スタッフ群）と比べて３分の１程度と有意に低値であり（2617 vs. 7285 AU/ml, p < 0.001,）、ピーク抗体価の上昇に寄与する因子は栄養状態と貧血の改善、ビタミン D の補充である（文献6）。
/news/2022/20220628wakuihiromichi.html
② 3回目のワクチン接種によって、血液透析患者群では抗体価が大幅に上昇し、健常人と変わらない程度の抗体価を獲得できる（24,500 AU/mL vs. 20,000AU/mL）（文献8）。従来株の生ウイルスによる細胞死を完全に抑制できる中和抗体価と抗スパイクタンパク抗体価の関係では、抗スパイクタンパク抗体価が997 BAU/mL (= 7021 AU/ml)以上で中和抗体価と正の相関を認めるとされ、血液透析患者においてもワクチンの3回目接種による感染予防効果が期待される（文献8）。
/news/2022/20220913wakuihiromichi.html
しかしながら、2022年の年始からオミクロン株の台头により国内で新规感染者が爆発的に増加（第6波が到来）したため、4回目のワクチン接种を积极的に进める政策が取られました。海外の报告では、４回目の新型コロナ尘搁狈础ワクチン接种を受けた健康な人の抗体価は3回目接种后と比べて軽度の上昇に留まるとされました（文献9）。しかし、血液透析患者の抗体価に関する报告は症例数が少ない研究に限られており、また东アジア圏内からの报告はありませんでした。そこで、今回、日本人の血液透析患者群と医疗スタッフ群を対象に、新型コロナ尘搁狈础ワクチン（従来株型）４回目接种前后における抗スパイクタンパク抗体価を検讨しました。
本研究グループは、现在までに、以下の研究结果を世界に先駆けて报告してきました。
① 2回のワクチン接種後に獲得できる抗体価（ピーク値）は、血液透析患者群では健常人（医療スタッフ群）と比べて３分の１程度と有意に低値であり（2617 vs. 7285 AU/ml, p < 0.001,）、ピーク抗体価の上昇に寄与する因子は栄養状態と貧血の改善、ビタミン D の補充である（文献6）。
/news/2022/20220628wakuihiromichi.html
② 3回目のワクチン接種によって、血液透析患者群では抗体価が大幅に上昇し、健常人と変わらない程度の抗体価を獲得できる（24,500 AU/mL vs. 20,000AU/mL）（文献8）。従来株の生ウイルスによる細胞死を完全に抑制できる中和抗体価と抗スパイクタンパク抗体価の関係では、抗スパイクタンパク抗体価が997 BAU/mL (= 7021 AU/ml)以上で中和抗体価と正の相関を認めるとされ、血液透析患者においてもワクチンの3回目接種による感染予防効果が期待される（文献8）。
/news/2022/20220913wakuihiromichi.html
しかしながら、2022年の年始からオミクロン株の台头により国内で新规感染者が爆発的に増加（第6波が到来）したため、4回目のワクチン接种を积极的に进める政策が取られました。海外の报告では、４回目の新型コロナ尘搁狈础ワクチン接种を受けた健康な人の抗体価は3回目接种后と比べて軽度の上昇に留まるとされました（文献9）。しかし、血液透析患者の抗体価に関する报告は症例数が少ない研究に限られており、また东アジア圏内からの报告はありませんでした。そこで、今回、日本人の血液透析患者群と医疗スタッフ群を対象に、新型コロナ尘搁狈础ワクチン（従来株型）４回目接种前后における抗スパイクタンパク抗体価を検讨しました。
研究内容
本研究は、新型コロナウイルスに対するファイザー社製尘搁狈础ワクチン（従来株型）の接种を受けた日本人血液透析患者群と医疗スタッフ群を対象として、ワクチン接种后に获得された抗スパイクタンパク抗体の力価の経时的な推移を后方视的に调べたものです。
医疗社団法人厚済会では、関连透析施设（上大冈仁正クリニック、文库じんクリニック、金沢クリニック、追浜仁正クリニック）に通院されている血液透析患者さんと勤务している医疗スタッフの中で、2回目のワクチン接种を完了し抗スパイクタンパク抗体検査を希望された方に対して、无料で（抗体検査费用の全额を医疗社団法人厚済会が负担）抗体検査が提供されていました。结果は各被検者に通知され、诊疗録等に记録されていました。3?４回目のワクチン接种后も希望者に対しては継続して検査の机会を设けており、本研究では、保管されていた情报を诊疗録等から収集し解析を行いました。
新型コロナウイルス感染歴のない血液透析患者群238名、コントロール群58名のデータを解析しました。4回目のワクチン接種1ヵ月後の抗体価は、3回目接種1ヵ月後のピーク抗体価と比較して、血液透析患者群で約1.5倍の上昇（24,000 → 37,000 AU/ml）、医療スタッフ群ではほぼ等倍（17,500 → 18,500 AU/ml）の変化に留まりました（図２A）。また、背景として4回目のワクチン接種直前の抗体価と接種後の抗体価には負の相関関係（接種前の抗体価が高いとワクチン接種後に抗体価の上昇幅が小さく、接種前の抗体価が低いと、接種後の上昇幅が大きくなること）を認めました（図２B）。これらの結果から、従来株型の新型コロナウイルスmRNAワクチンの場合、接種を繰り返すことでワクチンに対する液性免疫応答が有意に鈍化することが示唆されました。
また、抗体価の減衰速度に関しては、2回目接種1ヵ月後から3回目接種直前までの減衰速度に比べて、3回目接種1ヶ月後から4回目接種直前までの減衰速度は両群共に有意に低下していました（血液透析患者群：-0.409 vs. -0.262 log(AU/ml), p < 0.001，医療スタッフ群：-0.457 vs. -0.277 log(AU/ml), p < 0.001）。つまり、ワクチン接種を繰り返すと、それにより獲得された抗体価は低下しにくくなり、臨床的に有効な抗体力価（血中抗体濃度）を維持するための追加接種の間隔（期間）を延長できる可能性が示されました。（ただし、臨床的に有効とされる抗体力価が一定である場合を想定しています。）
医疗社団法人厚済会では、関连透析施设（上大冈仁正クリニック、文库じんクリニック、金沢クリニック、追浜仁正クリニック）に通院されている血液透析患者さんと勤务している医疗スタッフの中で、2回目のワクチン接种を完了し抗スパイクタンパク抗体検査を希望された方に対して、无料で（抗体検査费用の全额を医疗社団法人厚済会が负担）抗体検査が提供されていました。结果は各被検者に通知され、诊疗録等に记録されていました。3?４回目のワクチン接种后も希望者に対しては継続して検査の机会を设けており、本研究では、保管されていた情报を诊疗録等から収集し解析を行いました。
新型コロナウイルス感染歴のない血液透析患者群238名、コントロール群58名のデータを解析しました。4回目のワクチン接種1ヵ月後の抗体価は、3回目接種1ヵ月後のピーク抗体価と比較して、血液透析患者群で約1.5倍の上昇（24,000 → 37,000 AU/ml）、医療スタッフ群ではほぼ等倍（17,500 → 18,500 AU/ml）の変化に留まりました（図２A）。また、背景として4回目のワクチン接種直前の抗体価と接種後の抗体価には負の相関関係（接種前の抗体価が高いとワクチン接種後に抗体価の上昇幅が小さく、接種前の抗体価が低いと、接種後の上昇幅が大きくなること）を認めました（図２B）。これらの結果から、従来株型の新型コロナウイルスmRNAワクチンの場合、接種を繰り返すことでワクチンに対する液性免疫応答が有意に鈍化することが示唆されました。
ー（図2）抗スパイスタンパク抗体価上昇比较（础：ワクチン接种回数、叠：4回目接种直前の抗スパイクタンパク抗体価）
また、抗体価の減衰速度に関しては、2回目接種1ヵ月後から3回目接種直前までの減衰速度に比べて、3回目接種1ヶ月後から4回目接種直前までの減衰速度は両群共に有意に低下していました（血液透析患者群：-0.409 vs. -0.262 log(AU/ml), p < 0.001，医療スタッフ群：-0.457 vs. -0.277 log(AU/ml), p < 0.001）。つまり、ワクチン接種を繰り返すと、それにより獲得された抗体価は低下しにくくなり、臨床的に有効な抗体力価（血中抗体濃度）を維持するための追加接種の間隔（期間）を延長できる可能性が示されました。（ただし、臨床的に有効とされる抗体力価が一定である場合を想定しています。）
今后の展开
血液透析患者は健康な人に比べて、ワクチンに対する免疫反応性が低く获得できる抗体価が低いと考えられていましたが、新型コロナ尘搁狈础ワクチンを3回接种することで抗体価が平均で10倍上昇し健常人と同レベルに达することが分かりました。ところが、4回目の接种では抗体価はわずかな上昇に留まり、液性免疫反応の钝化が明らかになりました。2022年10月（本研究论文执笔时点）ではオミクロン株叠础.4/5が蔓延しています。従来株型の尘搁狈础ワクチンで得られた抗スパイクタンパク抗体で従来株ウイルスを中和し感染予防効果を得るには7021础鲍/尘尝以上の力価が必要とされていますが、叠础.4/5株に対してはその11倍以上の抗体価を要するとされています（文献10）。本研究の结果から、従来株型のワクチン接种では、そのような高い抗体価を获得?维持することは现実的に困难であると分かりました。よって、オミクロン株（叠础.4/5）の流行下では、オミクロン株対応ワクチンの接种を进めることが好ましいと考えられました。国内ではオミクロン株対応ワクチンの接种は2022年9月以降に开始されました。血液透析患者を対象としたオミクロン株対応ワクチンの有効性について、国内外からの知见の集积が待たれます。
论文情报
タイトル： Blunted humoral immune response to the fourth dose of BNT162b2 COVID?19 vaccine in patients undergoing hemodialysis
著者： Daisuke Kanai, Hiromichi Wakui1, Masaaki Hanaoka, Tatsuya Haze, Kengo Azushima, Satoru Shinoda, Shunichiro Tsukamoto, Shinya Taguchi, Sho Kinguchi, Tomohiko Kanaoka, Yoshiyuki Toya, Nobuhito Hirawa, Hideaki Kato, Fumimasa Watanabe, Kanako Hanaoka, Hiroshi Mitsuhashi, Satoshi Yamaguchi, Toshimasa Ohnishi, Kouichi Tamura1
掲載雑誌： Clinical and Experimental Nephrology
顿翱滨：&苍产蝉辫;
著者： Daisuke Kanai, Hiromichi Wakui1, Masaaki Hanaoka, Tatsuya Haze, Kengo Azushima, Satoru Shinoda, Shunichiro Tsukamoto, Shinya Taguchi, Sho Kinguchi, Tomohiko Kanaoka, Yoshiyuki Toya, Nobuhito Hirawa, Hideaki Kato, Fumimasa Watanabe, Kanako Hanaoka, Hiroshi Mitsuhashi, Satoshi Yamaguchi, Toshimasa Ohnishi, Kouichi Tamura1
掲載雑誌： Clinical and Experimental Nephrology
顿翱滨：&苍产蝉辫;
用语解説
＊1 mRNAワクチン：
尘搁狈础（メッセンジャー搁狈础）ワクチンは、ウイルスのタンパク质をつくるもとになる遗伝情报の一部を注射する。人の身体の中で、この情报をもとに、ウイルスのタンパク质の一部が作られ、それに対する抗体が作られる。
＊2 抗スパイクタンパク：
新型コロナウイルスの表面にはスパイクタンパク质というものが存在しており、ウイルスが人体の细胞に侵入する际に足掛かりとなる重要なタンパク质である。ウイルス表面のスパイクタンパク质に结合することで、スパイクタンパク质が人体の细胞に足掛かりを作るのを妨害して、ウイルスの体内への侵入を阻害する。ファイザー社やモデルナ社のワクチンの接种によって、抗スパイクタンパク抗体を获得することができる。
尘搁狈础（メッセンジャー搁狈础）ワクチンは、ウイルスのタンパク质をつくるもとになる遗伝情报の一部を注射する。人の身体の中で、この情报をもとに、ウイルスのタンパク质の一部が作られ、それに対する抗体が作られる。
＊2 抗スパイクタンパク：
新型コロナウイルスの表面にはスパイクタンパク质というものが存在しており、ウイルスが人体の细胞に侵入する际に足掛かりとなる重要なタンパク质である。ウイルス表面のスパイクタンパク质に结合することで、スパイクタンパク质が人体の细胞に足掛かりを作るのを妨害して、ウイルスの体内への侵入を阻害する。ファイザー社やモデルナ社のワクチンの接种によって、抗スパイクタンパク抗体を获得することができる。
参考文献
（文献１）
Pilishvili T, et al. Effectiveness of mRNA Covid-19 Vaccine among U.S. Health Care Personnel. N Engl J Med 2021; 385(25): e90.
（文献2）
Kikuchi K, et al. Survival and predictive factors in dialysis patients with COVID-19 in Japan: a nationwide cohort study. Ren Replace Ther 2021;7(1):59.
（文献3）
Chung EYM, et al. Incidence and Outcomes of COVID-19 in People With CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis 2021; 78(6): 804-15.
（文献4）
Sibbel S, et al. Real-World Effectiveness and Immunogenicity of BNT162b2 and mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccines in Patients on Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2022; 33(1): 49-57.
（文献5）
Ghadiani MH, et al. Response rates to HB vaccine in CKD stages 3-4 and hemodialysis patients. J Res Med Sci 2012; 17(6): 527-33.
（文献6）
Kanai D, et al. SARS-CoV-2 spike protein antibody titers 6 months after SARS-CoV-2 mRNA vaccination among patients undergoing hemodialysis in Japan. Clin Exp Nephrol. 2022. doi: 10.1007/s10157-022-02243-8.
（文献7）
Kanai D, et al. Improved immune response to the third COVID-19 mRNA vaccine dose in hemodialysis patient. Kidney Int Rep. 2022 Dec;7(12):2718-2721. doi: 10.1016/j.ekir.2022.09.005.
（文献8）
Espi M, et al. A prospective observational study for justification, safety, and efficacy of a third dose of mRNA vaccine in patients receiving maintenance hemodialysis. Kidney Int 2022; 101(2): 390-402.
（文献9）
Syversen SW, et al. Immunogenicity and safety of standard and third-dose SARS-CoV-2 vaccination in patients receiving immunosuppressive therapy. Arthritis Rheumatol. 2022. doi: 10.1002/art.42153.
（文献10）
Tuekprakhon A, et al. Antibody escape of SARS-CoV-2 Omicron BA.4 and BA.5 from vaccine and BA.1 serum. Cell 2022; 185(14): 2422-33.e13.
Pilishvili T, et al. Effectiveness of mRNA Covid-19 Vaccine among U.S. Health Care Personnel. N Engl J Med 2021; 385(25): e90.
（文献2）
Kikuchi K, et al. Survival and predictive factors in dialysis patients with COVID-19 in Japan: a nationwide cohort study. Ren Replace Ther 2021;7(1):59.
（文献3）
Chung EYM, et al. Incidence and Outcomes of COVID-19 in People With CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis 2021; 78(6): 804-15.
（文献4）
Sibbel S, et al. Real-World Effectiveness and Immunogenicity of BNT162b2 and mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccines in Patients on Hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2022; 33(1): 49-57.
（文献5）
Ghadiani MH, et al. Response rates to HB vaccine in CKD stages 3-4 and hemodialysis patients. J Res Med Sci 2012; 17(6): 527-33.
（文献6）
Kanai D, et al. SARS-CoV-2 spike protein antibody titers 6 months after SARS-CoV-2 mRNA vaccination among patients undergoing hemodialysis in Japan. Clin Exp Nephrol. 2022. doi: 10.1007/s10157-022-02243-8.
（文献7）
Kanai D, et al. Improved immune response to the third COVID-19 mRNA vaccine dose in hemodialysis patient. Kidney Int Rep. 2022 Dec;7(12):2718-2721. doi: 10.1016/j.ekir.2022.09.005.
（文献8）
Espi M, et al. A prospective observational study for justification, safety, and efficacy of a third dose of mRNA vaccine in patients receiving maintenance hemodialysis. Kidney Int 2022; 101(2): 390-402.
（文献9）
Syversen SW, et al. Immunogenicity and safety of standard and third-dose SARS-CoV-2 vaccination in patients receiving immunosuppressive therapy. Arthritis Rheumatol. 2022. doi: 10.1002/art.42153.
（文献10）
Tuekprakhon A, et al. Antibody escape of SARS-CoV-2 Omicron BA.4 and BA.5 from vaccine and BA.1 serum. Cell 2022; 185(14): 2422-33.e13.
