大学院生 村上优贵さんの論文が
JACS Auに掲載！
2026.02.20
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细胞膜透过性を考虑した笔搁翱罢础颁のリンカー设计础滨を开発
生命医科学研究科 博士後期課程2年（生命情报科学研究室）の村上 優貴さんらの研究グループは、細胞膜透過性を加味したPROTACリンカー設計AIを開発しました。その研究成果が「JACS Au」に掲載されました。
笔头着者
生命医科学研究科 博士后期课程2年
生命情报科学研究室
村上优贵さん
指导教员
生命医科学研究科
生命情报科学研究室
准教授
论文タイトル
Data-Driven Design of PROTAC Linkers to Improve PROTAC Cell Membrane Permeability
（日本语訳：データ駆动型アプローチによる细胞膜透过性向上を目指した笔搁翱罢础颁のリンカー设计）
掲载雑誌
JACS Au
生命医科学研究科 博士后期课程2年
生命情报科学研究室
村上优贵さん
指导教员
生命医科学研究科
生命情报科学研究室
准教授
论文タイトル
Data-Driven Design of PROTAC Linkers to Improve PROTAC Cell Membrane Permeability
（日本语訳：データ駆动型アプローチによる细胞膜透过性向上を目指した笔搁翱罢础颁のリンカー设计）
掲载雑誌
JACS Au
今回の研究内容について村上さんに解説していただきました。
本研究では、细胞膜透过性＊１を考慮したPROTAC（Proteolysis targeting chimera）＊２のリンカー設計を可能とするリンカー生成AI（PROTAC-TS）を開発しました。タンパク質分解誘導剤として注目されているPROTACは、2つのリガンドとそれらを繋ぐリンカーから構成されるため、一般的な低分子阻害剤と比べて分子量が大きく、細胞膜透過性が低い傾向にあります。細胞膜透過性を含むPROTACの物理化学的特性は、リンカーの違いにより変化することが知られており、リガンドの組み合わせごとにリンカーを最適化する必要があります。そこで本研究では、生命情报科学研究室で開発している分子設計AI ChemTSv2＊３を基に、细胞膜透过性を考虑した笔搁翱罢础颁のリンカー设计を可能とする笔搁翱罢础颁-罢厂を开発しました（図1）。はじめに、笔搁翱罢础颁向けの细胞膜透过性予测モデルを构筑しました。次に、构筑した予测モデルに基づいて细胞膜透过性を考虑しながら笔搁翱罢础颁のリンカーを设计可能な枠组みを构筑しました。笔搁翱罢础颁-罢厂を用いてリンカーを设计した结果、细胞膜透过性の予测値が高い笔搁翱罢础颁のリンカーを设计できることを确认しました。さらに、设计した复数の笔搁翱罢础颁について、理化学研究所の先生方と协力して実験により细胞膜透过性を评価し、笔搁翱罢础颁-罢厂の有用性を示しました。笔搁翱罢础颁-罢厂は高いバイオアベイラビリティを有する笔搁翱罢础颁の设计を目指す上で、実験者の见落としを减らし、新たな设计指针を提供する有用な手法となる可能性があります。
本研究では、细胞膜透过性＊１を考慮したPROTAC（Proteolysis targeting chimera）＊２のリンカー設計を可能とするリンカー生成AI（PROTAC-TS）を開発しました。タンパク質分解誘導剤として注目されているPROTACは、2つのリガンドとそれらを繋ぐリンカーから構成されるため、一般的な低分子阻害剤と比べて分子量が大きく、細胞膜透過性が低い傾向にあります。細胞膜透過性を含むPROTACの物理化学的特性は、リンカーの違いにより変化することが知られており、リガンドの組み合わせごとにリンカーを最適化する必要があります。そこで本研究では、生命情报科学研究室で開発している分子設計AI ChemTSv2＊３を基に、细胞膜透过性を考虑した笔搁翱罢础颁のリンカー设计を可能とする笔搁翱罢础颁-罢厂を开発しました（図1）。はじめに、笔搁翱罢础颁向けの细胞膜透过性予测モデルを构筑しました。次に、构筑した予测モデルに基づいて细胞膜透过性を考虑しながら笔搁翱罢础颁のリンカーを设计可能な枠组みを构筑しました。笔搁翱罢础颁-罢厂を用いてリンカーを设计した结果、细胞膜透过性の予测値が高い笔搁翱罢础颁のリンカーを设计できることを确认しました。さらに、设计した复数の笔搁翱罢础颁について、理化学研究所の先生方と协力して実験により细胞膜透过性を评価し、笔搁翱罢础颁-罢厂の有用性を示しました。笔搁翱罢础颁-罢厂は高いバイオアベイラビリティを有する笔搁翱罢础颁の设计を目指す上で、実験者の见落としを减らし、新たな设计指针を提供する有用な手法となる可能性があります。
図1 本研究で開発したPROTACリンカー設計手法の概要
村上 優貴さんのコメント
研究の成果を論文としてまとめ、学術誌に掲載することができ、大変嬉しく思います。本研究は、研究室に所属した当初より取り組みたいと考え、自ら提案して進めてきたものです。本研究の遂行にあたっては、課題探索から研究テーマの立案、手法の構築および検討、論文執筆に至るまで、多くの困難に直面しましたが、周囲の皆様の温かいご支援とご助言により、論文としてまとめることができました。本間光貴チームリーダーをはじめとする理化学研究所の皆様、国立医薬品食品衛生研究所の出水庸介先生、ならびに寺山先生と生命情报科学研究室の皆様に心より感謝申し上げます。今後も自己研鑽に努め、本研究のさらなる発展に貢献できるよう精進してまいります。
指导教员 寺山 慧准教授のコメント
村上さん、论文掲载おめでとうございます！本研究は、村上さんが修士课程入学前に着想していた计算に基づく笔搁翱罢础颁リンカー设计を実现したものです。当时教员の私は容易ではないと考え、修士课程では别の研究#を进めてもらいましたが、博士课程进学后、持ち前の探究心と粘り强い试行错误により素晴らしい成果として世に出すことができました。とはいえ、笔搁翱罢础颁设计にはまだまだ课题が残されており、村上さん自身もいろいろな构想を持っているので、さらなる有用な手法が生まれてくるものと期待しています。また、本研究でも理化学研究所の本间先生、国立医薬品食品卫生研究所の出水先生をはじめ多数の共同研究者の皆様にお世话になりました。この场を借りて感谢申し上げます。
#こちらで绍介しています。
国立医薬品食品卫生研究所との共同研究により、抗菌ペプチド设计础滨の开発に成功
/news/2023/20230824murakamiyuuki.html
研究の成果を論文としてまとめ、学術誌に掲載することができ、大変嬉しく思います。本研究は、研究室に所属した当初より取り組みたいと考え、自ら提案して進めてきたものです。本研究の遂行にあたっては、課題探索から研究テーマの立案、手法の構築および検討、論文執筆に至るまで、多くの困難に直面しましたが、周囲の皆様の温かいご支援とご助言により、論文としてまとめることができました。本間光貴チームリーダーをはじめとする理化学研究所の皆様、国立医薬品食品衛生研究所の出水庸介先生、ならびに寺山先生と生命情报科学研究室の皆様に心より感謝申し上げます。今後も自己研鑽に努め、本研究のさらなる発展に貢献できるよう精進してまいります。
指导教员 寺山 慧准教授のコメント
村上さん、论文掲载おめでとうございます！本研究は、村上さんが修士课程入学前に着想していた计算に基づく笔搁翱罢础颁リンカー设计を実现したものです。当时教员の私は容易ではないと考え、修士课程では别の研究#を进めてもらいましたが、博士课程进学后、持ち前の探究心と粘り强い试行错误により素晴らしい成果として世に出すことができました。とはいえ、笔搁翱罢础颁设计にはまだまだ课题が残されており、村上さん自身もいろいろな构想を持っているので、さらなる有用な手法が生まれてくるものと期待しています。また、本研究でも理化学研究所の本间先生、国立医薬品食品卫生研究所の出水先生をはじめ多数の共同研究者の皆様にお世话になりました。この场を借りて感谢申し上げます。
#こちらで绍介しています。
国立医薬品食品卫生研究所との共同研究により、抗菌ペプチド设计础滨の开発に成功
/news/2023/20230824murakamiyuuki.html
（用语説明）
＊１ 細胞膜透過性：化合物が細胞膜を通過する能力。細胞膜透過性の低さは、バイオアベイラビリティの低下や前臨床試験や臨床試験の失敗リスク増大につながることから、細胞膜透過性の向上は創薬において重要な課題である。
＊２ PROTAC：標的タンパク質の分解を誘導する化合物の一つ。PROTACは、標的タンパク質に結合するリガンド、E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンド、およびそれらを連結するリンカーから構成される。標的タンパク質とE3ユビキチンリガーゼを近接させることで、標的タンパク質のユビキチン化を促進し、プロテアソーム依存的な分解を誘導する。
＊３ ChemTSv2：分子言語モデルによる逐次的分子生成と強化学習に基づく探索アルゴリズムを組み合わせた分子設計手法（Ishida S. et al., WIREs Comput. Mol. Sci., 13, e1680, 2023）。最近では、より柔軟で実用的な分子設計を志向し、様々な構造変換ルールや大規模言語モデルを用いた分子変換を実装したChemTSv3（Fujii S. et al., Preprint at https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-kdvrt, 2025）も公開されている。
＊１ 細胞膜透過性：化合物が細胞膜を通過する能力。細胞膜透過性の低さは、バイオアベイラビリティの低下や前臨床試験や臨床試験の失敗リスク増大につながることから、細胞膜透過性の向上は創薬において重要な課題である。
＊２ PROTAC：標的タンパク質の分解を誘導する化合物の一つ。PROTACは、標的タンパク質に結合するリガンド、E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンド、およびそれらを連結するリンカーから構成される。標的タンパク質とE3ユビキチンリガーゼを近接させることで、標的タンパク質のユビキチン化を促進し、プロテアソーム依存的な分解を誘導する。
＊３ ChemTSv2：分子言語モデルによる逐次的分子生成と強化学習に基づく探索アルゴリズムを組み合わせた分子設計手法（Ishida S. et al., WIREs Comput. Mol. Sci., 13, e1680, 2023）。最近では、より柔軟で実用的な分子設計を志向し、様々な構造変換ルールや大規模言語モデルを用いた分子変換を実装したChemTSv3（Fujii S. et al., Preprint at https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2025-kdvrt, 2025）も公開されている。
