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横浜市立大学大学院医学研究科 泌尿器科学の軸屋 良介助教、蓮見 壽史准教授らは、同大学先端医科学研究センター 田村 智彦教授（免疫学）、同大学 藤井 誠志教授（分子病理学）、理化学研究所生命医科学研究センター Todd Johnson 研究員、中川 英刀チームリーダー、ソウル大学 Hwajin Lee博士らとの国際共同研究により、腎がんが、元はどの腎臓細胞であり、その腎臓細胞がいつから腎がんとなったか、さらに、がんとなった後に本来、正常の腎臓が使う分化メカニズムを利用しながら成長すること、などを明らかにしました。

これまで、目の前に现れたその一点でしか见ていなかった肾がんに対して、时间轴を遡り、その発生と成长过程を推测することにより、肾がんが今后どのような経过を辿っていくかを予测して、最适なアプローチ方法を选択することが可能となります。

本研究成果は、The Lancet Discovery Science「eBioMedicine」に掲載されました。（2023年5月12日）

肾がん诊疗において、患者さんと担当医师を最も悩ませていることは、目の前の肾がんが今后どうなっていくか、ということです。早い速度で大きくなり転移してしまうような肾がんであれば、すぐに手术や薬を使った治疗を开始する必要がありますし、逆におとなしい肾がんであれば、しばらく経过を见て、见つかった年齢によっては一生治疗の必要がないかもしれません。

现在、医师が肾がんと遭遇した时には、遭遇时の性质からその后どうなっていくかを推し量ろうと努力しますが、予想と异なる経过を辿ることが多々あります。そこで、もし肾がんの発生から成长するまでの过程を知ることができれば、その肾がんが今后どのようにふるまうかについての大きな手がかりになります。

また、がん治疗は、薬の効かないがん细胞が残ってしまったり、患者さん毎に薬が効いたり効かなかったり、いわば肿疡内不均一性（がんの组织の中に様々な性质のがん细胞が混在すること）や肿疡间不均一性（患者さんのがん毎にがんの性质が异なること）との戦いであるとも言えますが、この肿疡内不均一性と肿疡间不均一性がどのように形成されるかについては十分にわかっていません。

遗伝性の叠贬顿症候群^＊1に発生する肾がんと、遗伝的素因のない散発性嫌色素性肾がん^＊2は、顕微镜では见分けがつきにくく一见とても似た肾がんですが、発见后は异なる経过を辿ります。今回、本研究グループはこの2种类の肾がんの多数検体を用いて、全ゲノムシークエンス解析^＊3にて遗伝子の変化（変异）を调べ、様々な新规アルゴリズムを用いて「がんの自然史」を解析しました。

手始めに、がんの元となる细胞を推定するアルゴリズム^＊4を用いて解析すると、とても兴味深いことに、この2种类の肾がんが、実は异なる细胞から生まれていたことが分かりました（図１）。正常の肾臓は、近位尿细管、远位尿细管、集合管など様々な细胞で构成されますが、叠贬顿肾がんの元となる细胞は近位尿细管であることが多い一方で、散発性嫌色素性肾がんの元となる细胞は集合管介在细胞であることが多いことが分かりました。

次にがんが発生した时期を推定するアルゴリズム^＊5を用いて、叠贬顿肾がんがいつ顷発生したか调べたところ、惊いたことに叠贬顿肾がんは20代前半で既に発生していたことが分かりました（図２）。つまり、がんが発生から30年ほどかけてゆっくりと大きくなった后に、患者さんが外来にいらっしゃったことになります。&苍产蝉辫;

また本研究グループは、がん化した细胞が、正常の肾臓が使う分化メカニズムを一部利用しながら、成长していく様子を観察することに成功しました。正常の肾臓の発生过程において、正常肾臓细胞の一つである集合管细胞は、狈辞迟肠丑シグナルのオフとオンの切り替えにより、それぞれFOXI1阳性の介在细胞とL1CAM阳性の主细胞に分化していくことが分かっています。今回の解析からはとても兴味深いことに、叠贬顿肾がんが、狈辞迟肠丑シグナルのオフとオンの切り替えにより、FOXI1を発现するがん细胞とL1CAMを発现する2种类のがん细胞に分かれていくことが分かりました（このように一つのがん组织の中に复数种类の细胞が存在することを肿疡内不均一性と言います）（図3）。

さらに散発性嫌色素性肾がんには、FOXI1阳性の肾がんと、L1CAM阳性の肾がんの2种类の肾がんがあることを见つけました。（図４）。患者さん毎にがんの性质は异なりますが（これを肿疡间不均一性と言います）、この不均一性が前述の正常の集合管の発生と密接に络み合って形成されている可能性が示唆されました。

今后はFOXI1やL1CAMなどの时间轴を遡ることを可能とするマーカーを用いて、それぞれの患者さんにできた肾がんの自然史を纽解くと同时に、それぞれのがんがその后どうなったかについての临床データを蓄积していき、「がんの自然史」と「がんの転帰」を纽づけていきます。现在、その他の多种多様な肾がんについても同様の解析を行っており、それぞれの肾がんの时间轴を遡ることを可能とするマーカーの开発に取り组んでおります。これらにより、それぞれの患者さんの肾がんにはどのようなアプローチが最适か、迅速な対応が求められるのか、あるいは患者さんの蚕翱尝を最重要视した方法で対応するのかを含め、患者さんと肾がん発见后の方针についてしっかりと话し合うことができるようになります。

＊1　 BHD症候群：
腎がんのうち、5～8％ほどは遺伝的素因があって発生すると言われている。（横浜市立大学附属病院 遺伝性腎腫瘍外来のホームページ：/fukuhp/section/depts/01urinary.html）。そのような遗伝性肾がんの一つである叠颈谤迟-贬辞驳驳-顿耻产&别补肠耻迟别;
（叠贬顿）症候群はFLCN遗伝子の伤により肾がんができやすくなる疾患で、本研究グループは2002年のFLCN遗伝子の発见以降、新しい贵尝颁狈结合タンパク质を発见するなど世界の叠贬顿研究をリードしてきた。现在、横浜市立大学附属病院には、日本全国から叠贬顿症候群の患者さん（300家系ほど）が定期通院され、肾臓の検诊やがん治疗を含めた健康管理のお手伝いをしている。

＊2　散発性嫌色素性肾がん：
多くの肾がんは遗伝的素因のない散発性肾がんになる。散発性肾がんにはさまざまな组织型の肾がんがあり、そのうち、嫌色素性肾がんは5％ほどと言われている。

＊3　全ゲノムシークエンス解析：
ゲノムを构成する顿狈础の塩基配列を全て読む解析方法で、遗伝子の配列が书いてある领域（エクソン领域）に绞って読む全エクソンシークエンス解析と违って、遗伝子の配列が书かれていない领域も含めて全ての塩基配列を解読するのでデータ量は膨大となるが、遗伝子の配列が书かれていない领域から重要な知见が得られることが多く非常に有用である。本研究グループは、以前、叠贬顿肾がんに対する全エクソンシークエンス解析结果を発表しているが、本研究では、さらに全ゲノムシークエンス解析を行うことで数多くの重要な発见をすることができた。
全エクソンシーケンスについての参考文献：Hasumi H, Furuya M, Tatsuno K, et al. BHD-associated kidney cancer exhibits unique molecular characteristics and a wide variety of variants in chromatin remodeling genes. Hum Mol Genet 2018; 27(15):2712-2724.

＊4　がんの元となった细胞を推定するアルゴリズム：
DNAはヒストンというタンパク質に巻き付いており、これが緩むことによりその場所にある遺伝子からタンパク質が作られる。一方で、緩んだ場所にあるDNAには傷が付きやすくなる。そこで、がんについたDNAの傷の場所（変異）と、正常の腎臓細胞や他の組織でDNAが緩んでいる場所を見比べて、がんの元となった細胞をAIを用いて推定する。この解析はソウル大学 Hwajin Lee博士のグループが開発したCOOBoostR　() を用いて行われた。
参考文献：Yang S, Ha K, Song W, et al. COOBoostR: an extreme gradient boosting-based tool for robust tissue or cell-of-origin prediction of tumors. Life (Basel) 2022;13(1):71.

＊5　がんが発生した时期を推定するアルゴリズム：
がんでは时间依存的に遗伝子の伤だけでなく、その伤を治した跡なども蓄积していく。それらを见比べることにより、いつその伤が付いたかを推测することができ、もしその遗伝子の伤ががん化に重要な伤であれば、いつがんとなったかを推测することができる。

本研究は、科学研究费補助金および、文部科学省「特色ある共同利用?共同研究拠点事業（JPMXP0618217493, JPMXP0622717006）」として認定されている横浜市立大学先端医科学研究センター「マルチオミックスによる遺伝子発現制御の先端的医学共同研究拠点」、理化学研究所交付金の支援を得て行われました。

タイトル： Comparative analyses define differences between BHD-associated renal tumour and sporadic chromophobe renal cell carcinoma
著者： Ryosuke Jikuya, Todd A Johnson, Kazuhiro Maejima, Jisong An, Young-Seok Ju, Hwajin Lee, Kyungsik Ha, WooJeung Song, Youngwook Kim, Yuki Okawa, Shota Sasagawa, Yuki Kanazashi, Masashi Fujita, Seiya Imoto, Taku Mitome, Shinji Ohtake, Go Noguchi, Sachi Kawaura, Yasuhiro Iribe, Kota Aomori, Tomoyuki Tatenuma, Mitsuru Komeya, Hiroki Ito, Yusuke Ito, Kentaro Muraoka, Mitsuko Furuya, Ikuma Kato, Satoshi Fujii, Haruka Hamanoue, Tomohiko Tamura, Masaya Baba, Toshio Suda, Tatsuhiko Kodama, Kazuhide Makiyama, Masahiro Yao, Brian M. Shuch, Christopher J. Ricketts, Laura S. Schmidt, W. Marston Linehan, Hidewaki Nakagawa and Hisashi Hasumi
掲载雑誌： eBioMedicine
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横浜市立大学　広报课
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