网罗的解析で糖尿病性肾臓病の进展と乳酸代谢との関与を解明
—疲れている肾臓は症状が悪化しやすい？—
横浜市立大学大学院医学研究科 循环器?肾臓?高血圧内科学の小豆島健護助教が所属する研究グループは、Duke-NUS Medical School（米国デューク大学-シンガポール国立大学共同医学大学院）のThomas Coffman教授らおよびKhoo Teck Puat HospitalのLim Su Chi准教授らとの共同研究により、糖尿病性腎臓病の進展に乳酸代謝が関与していることをメタボローム解析*1やシングルセル搁狈础シーケンス解析*2による网罗的解析を用いて解明しました。肾乳酸に着目することで、糖尿病性肾臓病の予后予测マーカーの开発や新规治疗戦略につながることが期待されます。
本研究成果は、国際腎臓学会（ISN）の学会誌「Kidney International」に掲載されました。（日本時間2023年10月16日18時公開）
本研究成果は、国際腎臓学会（ISN）の学会誌「Kidney International」に掲載されました。（日本時間2023年10月16日18時公開）
研究成果のポイント
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● 糖尿病性肾臓病マウスの肾臓では、エネルギー代谢障害にともなう乳酸蓄积が着明
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● 同マウスにおいて、肾臓の乳酸量が尿アルブミン排泄量*3と强く相関
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● 础搁叠*4治疗によりの乳酸蓄积が軽减するとともに尿アルブミン排泄量が减少
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● 糖尿病性肾臓病患者において、尿中乳酸排泄量は有力な肾予后予测因子と判明
研究背景
糖尿病患者は世界で5亿4千万人に达し、糖尿病性肾臓病の罹患率も増加の一途を辿っています。糖尿病性肾臓病は末期肾障害および透析导入の原疾患として最も多いため、积极的な治疗介入が求められています。しかし、血圧?糖代谢?脂质代谢などへの包括的治疗が行われるようになっているものの、糖尿病性肾臓病患者における肾障害进行リスクは依然として高い状况にあります。その原因として、糖尿病性肾臓病の病态メカニズムはいまだに未解明の部分が多く、予后予测マーカーや治疗法も限られている现状が挙げられてきました。そこで本研究では、网罗的解析手法を用いることで糖尿病性肾臓病の新しい病态メカニズムの解明を目指しました。
研究内容
本研究では、小豆島健護助教とThomas Coffman教授が共同研究で開発した、糖尿病性腎臓病患者の病態を反映したモデルマウス[1]にメタボローム解析やシングルセル搁狈础シーケンス解析といった網羅的解析手法を用いることで、糖尿病性腎臓病の新規病態メカニズム解明を行いました。また、動物実験で得られた結果を糖尿病性腎臓病患者の臨床検体を用いて臨床的にも検証しました。（図1）
糖尿病性肾臓病マウスの肾臓ではエネルギー代谢障害が起こっており、メタボローム解析では罢颁础回路*5および乳酸代谢の障害が顕着に认められました。これらの変化は糖尿病性肾臓病の病势マーカーである尿アルブミン排泄量と相関を示しましたが、特に肾臓の乳酸量と强い相関を认めました。シングルセル搁狈础シークエンス解析では、乳酸代谢异常の首座が近位尿细管にある可能性が示唆されました。また、临床で糖尿病性肾臓病の治疗に最も一般的に使用される础搁叠を投与したところ、肾エネルギー代谢にともなう乳酸蓄积は軽减し、尿アルブミン排泄量も减少しました。糖尿病性肾臓病患者においても、尿中乳酸排泄量が尿アルブミン排泄量と特に强い相関を有しており、尿中乳酸排泄量が多い患者ほど肾予后が不良であることが统计学的に証明されました。（図2）
糖尿病性肾臓病マウスの肾臓ではエネルギー代谢障害が起こっており、メタボローム解析では罢颁础回路*5および乳酸代谢の障害が顕着に认められました。これらの変化は糖尿病性肾臓病の病势マーカーである尿アルブミン排泄量と相関を示しましたが、特に肾臓の乳酸量と强い相関を认めました。シングルセル搁狈础シークエンス解析では、乳酸代谢异常の首座が近位尿细管にある可能性が示唆されました。また、临床で糖尿病性肾臓病の治疗に最も一般的に使用される础搁叠を投与したところ、肾エネルギー代谢にともなう乳酸蓄积は軽减し、尿アルブミン排泄量も减少しました。糖尿病性肾臓病患者においても、尿中乳酸排泄量が尿アルブミン排泄量と特に强い相関を有しており、尿中乳酸排泄量が多い患者ほど肾予后が不良であることが统计学的に証明されました。（図2）
今后の展开
本研究の意义は、糖尿病性肾臓病の新しい病态メカニズムとして、肾臓の乳酸代谢を中心としたエネルギー代谢障害が深く関わっていることが判明した点にあります。乳酸は激しい运动をした后に筋肉に蓄积することから、疲労物质と呼ばれることもありますが、最近では臓器でエネルギー消费が起こる过程で产生?蓄积することから、臓器のエネルギー代谢の変化?障害を反映する物质と考えられています。本研究の一面として、「疲れている肾臓は悪くなりやすい」と捉えることも可能かもしれませんが、まだその详细な病态生理は不明です。今后、乳酸に着目した肾エネルギー代谢障害に関する研究が进むことで、肾乳酸が糖尿病性肾臓病の予后予测マーカーだけでなく、新规治疗戦略にもなり得ることが期待されます。
研究费
本研究は、JSPS科学研究费（若手研究 JP21K16166）、JSPS海外特別研究員（Duke-NUS Medical School、2019年4月～2020年3月）、一般財団法人 横浜総合医学振興財団、一般財団法人 住友生命福祉文化財団、公益財団法人 上原記念生命科学財団、公益財団法人 循環器病研究振興財団、公益財団法人持田記念医学薬学振興財団などによる研究助成を受けて行われました。
论文情报
タイトル： Abnormal lactate metabolism is linked to albuminuria and kidney injury in diabetic nephropathy
著者： Kengo Azushima, Jean-Paul Kovalik, Takahiro Yamaji, Jianhong Ching, Tze Wei Chng, Jing Guo, Jian-Jun Liu, Mien Nguyen, Rashidah Binte Sakban, Simi E. George, Puay Hoon Tan, Su Chi Lim, Susan B. Gurley, Thomas M. Coffman.
掲载雑誌： Kidney International
顿翱滨：
著者： Kengo Azushima, Jean-Paul Kovalik, Takahiro Yamaji, Jianhong Ching, Tze Wei Chng, Jing Guo, Jian-Jun Liu, Mien Nguyen, Rashidah Binte Sakban, Simi E. George, Puay Hoon Tan, Su Chi Lim, Susan B. Gurley, Thomas M. Coffman.
掲载雑誌： Kidney International
顿翱滨：
用语説明
*1 メタボローム解析：
臓器、血液、尿における代谢产物を网罗的に测定し解析する実験手法。各臓器における代谢変化を全体的に把握することが可能。
*2 シングルセルRNAシーケンス解析：
単一臓器中の细胞一つ一つ（例：肾臓の尿细管细胞）における遗伝子発现を网罗的に测定し解析する実験手法。単一细胞における遗伝子発现変化を全体的に把握できるだけでなく、细胞间の関连性も推定することが可能。
*3 尿アルブミン排泄量：
糖尿病性肾臓病の主要な临床的特徴の一つ。尿アルブミン排泄量が多いほど糖尿病性肾臓病の病势が强く、肾予后が不良である。
*4 ARB（Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker）：
现在、本邦で糖尿病性肾臓病患者に対して最も一般的に投与される降圧薬。降圧作用だけでなく、尿アルブミン减少作用（肾保护作用）も有している。
*5 TCA回路：
ミトコンドリア内で础罢笔（エネルギー物质）を产生するための回路。
臓器、血液、尿における代谢产物を网罗的に测定し解析する実験手法。各臓器における代谢変化を全体的に把握することが可能。
*2 シングルセルRNAシーケンス解析：
単一臓器中の细胞一つ一つ（例：肾臓の尿细管细胞）における遗伝子発现を网罗的に测定し解析する実験手法。単一细胞における遗伝子発现変化を全体的に把握できるだけでなく、细胞间の関连性も推定することが可能。
*3 尿アルブミン排泄量：
糖尿病性肾臓病の主要な临床的特徴の一つ。尿アルブミン排泄量が多いほど糖尿病性肾臓病の病势が强く、肾予后が不良である。
*4 ARB（Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker）：
现在、本邦で糖尿病性肾臓病患者に対して最も一般的に投与される降圧薬。降圧作用だけでなく、尿アルブミン减少作用（肾保护作用）も有している。
*5 TCA回路：
ミトコンドリア内で础罢笔（エネルギー物质）を产生するための回路。
参考文献
[1] Inflammation and Immunity Pathways Regulate Genetic Susceptibility to Diabetic Nephropathy
Susan B Gurley, Sujoy Ghosh, Stacy A Johnson, Kengo Azushima, Rashidah Binte Sakban, Simi E George, Momoe Maeda, Timothy W Meyer, Thomas M Coffman
Diabetes. 2018 Oct;67(10):2096-2106. doi: 10.2337/db17-1323.
Susan B Gurley, Sujoy Ghosh, Stacy A Johnson, Kengo Azushima, Rashidah Binte Sakban, Simi E George, Momoe Maeda, Timothy W Meyer, Thomas M Coffman
Diabetes. 2018 Oct;67(10):2096-2106. doi: 10.2337/db17-1323.
问い合わせ先
横浜市立大学 広报课
mail: koho@yokohama-cu.ac.jp
mail: koho@yokohama-cu.ac.jp
Duke-NUS Medical School
米国デューク大学医学部（顿耻办别）とシンガポール国立大学（狈鲍厂）が共同で2005年に设置した医学大学。
医疗を変革し人々の生活を向上させるための画期的な研究に重点を置いた教育プログラムで注目されています。
米国デューク大学医学部（顿耻办别）とシンガポール国立大学（狈鲍厂）が共同で2005年に设置した医学大学。
医疗を変革し人々の生活を向上させるための画期的な研究に重点を置いた教育プログラムで注目されています。
Duke-NUS Medical SchoolのWEBサイトでも本研究成果について紹介されています。
