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横浜市立大学大学院生命医科学研究科の高桥捷也大学院生、李勇灿助教、西泽知宏教授の研究チームは、東京科学大学（Science Tokyo）*難治疾患研究所の宫田佑吾助教と瀬川胜盛教授、京都大学の野村紀通准教授、岩田想教授ら、九州大学の和泉自泰准教授、高桥政友助教、秦康祐特任助教、馬場健史教授、大阪大学の長田重一特任教授のチームとの共同研究で细胞膜（用语1）リン脂质の非対称分布を制御する新しいメカニズムを発见しました。

哺乳動物细胞の细胞膜はリン脂質二重層で構成され、その脂質は二層間で非対称に分布しています。この研究は、细胞に最も多く存在するリン脂質であるホスファチジルコリン（用语2）やスフィンゴミエリン（用語3）の非対称分布に関する謎を解明する重要な一歩となります。研究グループはゲノムワイドスクリーニングの手法を用いて、TMEM63Bというタンパク质が细胞膜の構造変化に応答し、膜脂質を双方向に移動させる新しいタイプのスクランブラーゼ（用語4）として機能することを発見しました。また、横浜市立大学の西泽教授らによりTMEM63Bの“閉じた構造”と“開いた構造”を決定することに成功し、膜構造の感知機構と脂質輸送機構を解明しました。さらに、TMEM63Bを欠損した细胞では细胞膜のホスファチジルコリンやスフィンゴミエリンの量が顕著に変化することも確認しました。これまでに神経変性を伴うてんかん性脳症の患者にTMEM63Bの点変異が同定されていますが、今回の研究により病原性点変異をもつTMEM63Bが膜の構造変化とは無関係に常に活性化しており、细胞膜リン脂質の非対称分布を崩壊させていることが明らかになりました。

本研究は、细胞膜リン脂質の非対称分布の分子機構だけでなく、细胞がどのように膜の変形に応答するのかという根幹的な問題にも重要な知見を与えます。今後、このタンパク质を詳細に解析することで、细胞膜脂質の非対称分布の分子機構、膜の変形に対する応答機構、さらには関連する神経疾患の病態解明や治療法の開発に寄与することが期待されます。

本成果は、10月18日付（英国夏时间）の「Nature Structural & Molecular Biology」誌に掲载されました。

＊2024年10月1日に東京医科歯科大学と東京工業大学が統合し、東京科学大学（Science Tokyo）となりました。

哺乳動物细胞の细胞膜は非対称に分布するリン脂質二重層で構成されています。この细胞膜リン脂質の非対称性は、真核细胞に保存された根幹的な膜の構造様式であり、细胞表面の外葉にはホスファチジルコリン（PC）とスフィンゴミエリン（SM）が豊富に存在します。细胞に最も豊富に存在するリン脂質であるPCとSMは、细胞膜の物性やバリア機能に重要な役割を担っていますが、これらの分布がどのように制御されているのかは明らかではありませんでした。さらに、细胞膜は膜の物性や構造が変化するさまざまな刺激にさらされていますが、それらの局面で细胞がどうように応答するのかという問題も残されていました。

研究チームはこれまでにフリッパーゼ（用語5）とよばれるタンパク质の変異が细胞膜のPC動態に異常に引き起こすことでヒトにおける神経学的退行を引き起こすことを報告しました。本研究ではこのフリッパーゼの変異体を用いたゲノムワイドスクリーニングにより、细胞膜PCの動態を変化させる分子としてTMEM63Bを同定しました。细胞を用いた解析の結果、TMEM63Bが膜の厚さや曲率の変化に応答し、细胞膜リン脂質を双方向に輸送するスクランブラーゼとして機能することを見出しました。実際に、TMEM63Bを欠損した血球系细胞の细胞膜ではPCが顕著に減少し、代わりにSMが増加していることを確認しました。これはTMEM63Bが细胞膜のPCとSMの分布を制御していることを示しています。また、これまでTMEM63Bの点変異がヒトにおいて神経変性を伴うてんかん性脳症を引き起こすことが報告されており、このTMEM63Bの病原性変異体が構成的に活性化し、细胞膜リン脂質の非対称性を崩壊させていることも見出しました。さらに、クライオ电子顕微镜（用语6）を用いた解析によって、罢惭贰惭63叠の闭构造と开构造を决定し、罢惭贰惭63叠が膜変形を感知して脂质を输送する仕组みを明らかにしました。

本研究は、细胞膜脂質の非対称性という细胞生物学の普遍的な現象に関する重要な知見を与えただけでなく、“细胞がどのように膜の変形に応答するのか”という根幹的な問いにも大きく影響を与えるものである。またTMEM63Bの点変異が引き起こす重篤な神経疾患の病態解明や、治療法の開発にも貢献することが期待されます。

今后罢惭贰惭63叠の生体における生理机能、罢惭贰惭63叠病原性変异の病态解明、また罢惭贰惭63叠病原性変异体の阻害剤の同定など、基础研究から临床研究へと発展することが期待されます。

本研究は科学研究费助成事業、日本医療研究開発機構、共同研究拠点事業、大隅基礎科学創成財団、東レ科学振興会、武田科学振興財団などの助成を受けて行われました。

（1） 细胞膜：细胞を外部環境から守る薄い膜。主にリン脂質二重層で構成される。细胞に必要な物質を出入りさせ、细胞内や外部への情報伝達にも重要。
（2） ホスファチジルコリン(PC)：细胞を構成する主要なリン脂質。リン脂質の中で最も量が豊富であり、生体膜の形成に必須の分子。
（3） スフィンゴミエリン(SM)：スフィンゴ脂質の一種で、细胞膜の外層に豊富に存在する。细胞膜の物性やバリア機能に重要な役割を担う。
（4） スクランブラーゼ：细胞膜のリン脂質を双方向にランダムに輸送する膜タンパク质。
（5） フリッパーゼ：细胞膜のリン脂質を外層から内層に輸送する膜タンパク质。主にホスファチジルセリンを輸送する。
（6） クライオ电子顕微镜：タンパク质を液体窒素で冷却した状態で観察することで、タンパク质の立体構造を高解像度で決定するための装置。

掲載誌：Nature Structural & Molecular Biology
論文タイトル：Membrane structure-responsive lipid scrambling by TMEM63B to control plasma membrane lipid distribution
著者： Yugo Miyata, Katsuya Takahashi, Yongchan Lee, Cheryl. S. Sultan, Risa Kuribayashi, Masatomo Takahashi, Kosuke Hata, Takeshi Bamba, Yoshihiro Izumi, Kehong Liu, Tomoko Uemura, Norimichi Nomura, So Iwata, Shigekazu Nagata, Tomohiro Nishizawa, Katsumori Segawa
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宫田ミヤタ　佑吾　ユウゴYugo MIYATA
東京科学大学 総合研究院 難治疾患研究所 医化学分野 助教
研究分野：分子生物学





高桥タカハシ 捷也 カツヤKatsuya TAKAHASHI
横浜市立大学大学院生命医科学研究科　博士后期课程3年
研究分野：构造生物学




李リ 勇灿 ヨンチャンYongchan LEE
横浜市立大学大学院生命医科学研究科　助教
研究分野：构造生物学、輸送体





西泽ニシザワ 知宏 トモヒロTomohiro NISHIZAWA
横浜市立大学大学院生命医科学研究科　教授
研究分野：构造生物学、輸送体





瀬川セガワ 胜盛 カツモリKatsumori SEGAWA
東京科学大学 総合研究院 難治疾患研究所 医化学分野　教授
研究分野：分子遗伝学、生化学

横浜市立大学　広报担当
mail: koho@yokohama-cu.ac.jp