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横浜市立大学医学部の佐々木麻結さん（5年生）、寺岡夕里さん（2年生）、同大学院医学研究科 放射線診断学の准教授、教授、脳神経外科学の准教授、教授らを中心とした研究グループは、中枢神経系原発悪性リンパ肿^＊1（Primary Central Nervous System Lymphoma: PCNSL）において重要な遺伝子異常の一つであるMYD88遺伝子変異の存在を、非侵襲的な半導体PET（positron emission tomography）検査により高精度で予測可能であることを明らかにしました。

本研究成果は　国際学術誌「American Journal of Neuroradiology (AJNR) 」に掲載されました（2025年7月21日オンライン公開）。
 

中枢神経系原発悪性リンパ腫（Primary Central Nervous System Lymphoma：PCNSL）は、全身性の悪性リンパ腫よりも予後不良であり、新しい治療法や診断法の開発が臨床成績の改善には不可欠です。この疾患の分子病態を解明することを目的に、大規模の遺伝子解析を行い、MYD88遺伝子異常がPCNSLにおいて高頻度に認められることを我々はこれまでに報告してきました [1] 。このような遺伝子解析結果を踏まえ、PCNSLに対する治療アプローチとして、MYD88変异などの遗伝子异常の有无に基づく个别化治疗が近年开発されつつあります。また我々は、MYD88変異が糖代謝経路である解糖系を活性化することでPCNSLの増殖が促されることを見出してきました [2]。

一方、个别化治疗戦略の実用化に向けた课题として、遗伝子异常の有无を迅速かつ正确に评価する诊断技术の确立が挙げられます。笔颁狈厂尝は中枢神経に局在する特性から、病変部位を対象とした生検が困难であり、また诊断の际には侵袭を伴うため、発症早期の段阶で遗伝子型に基づく治疗戦略を立案することは容易なことではありません。そのため、より低侵袭かつ迅速に分子情报を判定可能な神経画像诊断技术の开発が求められてきました。

近年登場した半導体PET（digital PET: dPET）スキャナーは、従来では検出が難しかった微小病変や境界不明瞭な病変も描出可能となり、病期分類、治療計画、予後評価において優れた性能を示しています。我々はこの技術に着目し、dPETを用いることでMYD88変异に起因する高い解糖活性を非侵袭的に定量化できるのではという仮説を立てました。本研究では、糖代谢を反映するフルオロデオキシグルコース（贵顿骋）を用いた诲笔贰罢（诲贵顿骋-笔贰罢^＊2）による笔颁狈厂尝患者のMYD88変异の有无の予测可否を検讨することを目的とし、dFDG-PETと従来のアナログPET (aFDG-PET)の画像所見を比較することで、FDG集積とMYD88変异との関连を解析しました。
 

画像検査と手術による摘出標本を用いた病理組織診断にて中枢神経系原発悪性リンパ腫（PCNSL）と診断された54名の患者さん（55病変）を対象に、画像データならびに遺伝子解析データを後方視的に解析しました。画像評価にはMRI検査とともにFDG-PET検査データを用いて、最大標準化摂取値（SUVmax）や腫瘍対背景比（tumor to background ratio: TBR）などの数値を測定しました。PET検査には、高解像度のdFDG-PETおよび従来型のaFDG-PETの2種を用いました。腫瘍組織は病理組織学的診断とともに遺伝子解析を行い、MYD88遺伝子変异の有無について評価しました。また遺伝子発現量を測定するためにRNAシークエンスを行い、MYD88変异及び野生型の笔颁狈厂尝间で遗伝子発现やシグナル経路の活性に违いがあるか検讨を行いました。&苍产蝉辫;

全55病変のうち、MYD88変异は41病変（74.5%）に认められました。MYD88変异の有無によるMRI所見の変化は認められませんでした。FDG-PET検査は55病変中34病変（61.8%）がdFDG-PET、21病変（38.2%）がaFDG-PETを用いました。dFDG-PET群において、MYD88変異を有する腫瘍は、野生型と比較してSUVmax（30.2 ± 9.9 vs. 19.3 ± 7.2, P = 0.006）およびTBR（6.1 ± 1.5 vs. 3.5 ± 1.3, P < 0.001）で、有意に高い値を示していました （図１）。

これに対して、补贵顿骋-笔贰罢群では厂鲍痴尘补虫において有意差が认められたものの（P = 0.01）、TBRについては、有意差は検出されませんでした（P = 0.38）。dFDG-PETによるTBRのReceiver Operating Characteristic（ROC）解析では、カットオフ値4.49における曲線下面積（AUC）は0.913（95%信頼区間：0.954–1.000）であり、MYD88変异の検出において感度88%、特异度88%と高い値を示しました（図２）。さらに、多変量ロジスティック回帰解析においては、诲贵顿骋-笔贰罢における厂鲍痴尘补虫および罢叠搁がMYD88変异の独立した予测因子として同定されました。

この画像解析结果がMYD88遗伝子変异の违いに起因するものかを分子学的な面から検証するため、33症例由来の肿疡検体（MYD88変异23例、野生型10例）を用いて搁狈础シークエンスを行い、遗伝子発现量を解析しました。エンリッチメント解析（骋厂贰础）の结果、MYD88変异を有する肿疡では、野生型と比较して解糖系関连経路（P < 0.001）の有意な活性化が認められました。またトランスクリプトーム?プロファイリングでは、MYD88変异型肿疡においてヘキソキナーゼ2を含む复数の解糖系酵素を制御する遗伝子の発现が広范に上昇しており、骋厂贰础の结果との一贯性が示されました。これらの分子データは、MYD88変异型の笔颁狈厂尝において解糖系代谢が特に活性化していることを示しており、诲贵顿骋-笔贰罢における贵顿骋集积の増加と整合する生物学的根拠であることを见出しました。
 

诲贵顿骋-笔贰罢における贵顿骋集积の程度が、MYD88変异に関连する明确な神経画像学的特徴として同定されました。本研究で见出された知见は、笔颁狈厂尝における画像検査を用いた分子分类を支援するツールとして、诲贵顿骋-笔贰罢の有用性を示唆するものであり、今后の个别化治疗戦略を支援する画像検査としての発展が期待されます。&苍产蝉辫;

本研究は、横浜市立大学第５期、第６期戦略的研究推进事业、驰颁鲍かもめプロジェクト、日本学術振興会科学研究费助成事業、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）「革新的先端研究開発支援事業ステップタイプ（FORCE）」などの支援を受けて実施されました。 

タイトル：Digital FDG-PET detects MYD88 mutation-driven glycolysis in primary central nervous system lymphoma
著者：Mayu Sasaki*, Yuri Teraoka*, Ayumi Kato, Tadaaki Nakajima, Yoshinobu Ishiwata, , Yohei Miyake, Hirokuni Honma, Taishi Nakamura, Naoki Ikegaya, Yutaro Takayama, Osamu Yazawa, Shungo Sawamura, Akito Oshima, Hiroaki Hayashi, Wei Kai Ye, Kanoko Sasaoka, Yukie Yoshii, Satoshi Fujii, Ukihide Tateishi, Tetsuya Yamamoto, Daisuke Utsunomiya, Shingo Kato^#, Kensuke Tateishi^#
*笔头着者　^#责任着者
掲載雑誌：American Journal of Neuroradiology (AJNR)
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＊1  中枢神経系原発悪性リンパ腫 (Primary Central Nervous System Lymphoma: PCNSL)：脳や脊髄に限局して発生する悪性リンパ腫を指す。全身性悪性リンパ腫に比べてMYD88変異を多く有することが、PCNSLの分子遺伝学的な特徴とされている。

＊2  digital FDG-PET：FDG-PETは糖代謝を反映する薬剤を投与する画像検査で、解糖系が亢進している腫瘍では高いFDG集積を示すことを特徴とする。digital FDG-PETは、微量の放射性同位体から放出されるガンマ線を直接検出することで、従来のアナログPETと比較して高い空間分解能と感度を実現する。
 

1) Nakamura T, Tateishi K et al. Recurrent mutations of CD79B and MYD88 are the hallmark of primary central nervous system lymphomas. Neuropathol Appl Neurobiol 2016;42:279-90.

2) Tateishi K et al. A Hyperactive RelA/p65-Hexokinase 2 Signaling Axis Drives Primary Central Nervous System Lymphoma. Cancer Res 2020;80:5330-43.
 

横浜市立大学　広报担当
mail: koho@yokohama-cu.ac.jp