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横浜市立大学大学院医学研究科 泌尿器科学 助教、准教授、理化学研究所生命医科学研究センター Todd Johnson研究員、中川 英刀チームディレクター、横浜市立大学 分子病理学教室助教、教授、愛知医科大学 病理診断学講座 都築 豊徳教授らは、岩手医科大学、秋田大学、がん研有明病院、日本医科大学、北海道大学、東京女子医科大学、東京科学大学、ソウル大学、アメリカ国立衛生研究所などとの国際共同研究により、病理検査において極めて多様なタイプが存在する腎癌を、遺伝子発現（遺伝子の働き方のパターン）に基づいて、詳細かつ正確に層別化（共通の特徴を持つ患者さんのグループに分けること）する新しい診断支援法を開発しました。

これまで、肾癌の诊疗では、多様な肾癌に対して、一律的な治疗が行われることが多く、症例によっては十分でなかったり、过大治疗となってしまったりすることが问题でした。今回の成果により、个々の肾癌に最も适した薬剤、手术ないし経过観察の方法を选択でき、その治疗効果を高めることが可能となります。また、新薬の临床试験においても「どの患者さんに効きやすいか」を事前に把握できるため、新薬开発が进みやすくなり、将来的に治疗の选択肢が広がることが见込まれます。

本研究成果は、「Nature Communications」に掲載されました（2025年11月24日）。

がんの性质は、患者さん毎に大きく异なります。がんを性质毎に分类し、それぞれの患者さんに最も有効な治疗法を选択することが重要です（これを精密医疗または个别化医疗と言います）。一般にがんの诊疗では、採取した検体を顕微镜で観察し、これにより得られた病理诊断名（组织型や形态分类）に基づいて治疗を行います。肾癌は、最新の国际基準である奥贬翱分类で実に21种类以上の组织型が定义されるほど多様な疾患であり、その多様な组织像から组织型と适切な治疗法の対応づけが进みにくい现状にあります（図１）。

腎癌はあらゆるがんの中で最も多様性に富む癌で、その背景には、起源となる正常の腎臓细胞の多様性（最新の研究では20種類以上とも言われています）があると考えられています。このような複雑な腎癌の病理診断を補助し、治療選択に繋げる方法の開発は、腎癌診療における最大のアンメットメディカルニーズ^＊3となってきました。&苍产蝉辫;

复雑な肾癌の组织型から治疗法选択に迫る道筋を作ることができれば、肾癌における新薬开発を加速させることができます。最近では、がんに広く効く薬を作ることは难しくなっており、薬が効くかどうかを事前に判定する「コンパニオン诊断」と呼ばれる検査とセットで薬が承认されるケースが増えています。もし肾癌をより细かく、正确に分类できる方法ができれば、その薬が有効となる患者さんの集団をあらかじめ明らかにすることができます。そうすることで、新薬の効果を确実に评価できるようになり、结果として薬の承认が进み、患者さんに新しい治疗が届きやすくなります。今回の研究は、肾癌の病理诊断が治疗に资する诊断となる方法の开発を目的として実施されました。&苍产蝉辫;

研究グループは、40年にわたって、3,500症例以上の腎癌検体を凍結保存してきました。この中から、①普段あまり遭遇することのないような珍しい組織型の腎癌、②組織像が複雑で病理診断ができなかった症例（分類不能型腎细胞癌）、③薬剤が効きづらく治療に難渋した症例、などを中心に219症例について、全ゲノム解析（DNA配列を調べる方法で、遺伝子の傷を含めたゲノム全域の変化が分かります）や、遺伝子発現解析（それぞれの遺伝子がどの程度働いているかをRNAレベルで調べる方法）を行いました。複数の病理医により、最新のWHO分類（病理分類の国際的な基準）に基づいた病理診断の再評価が全症例についてなされました。

全ゲノム解析からは、珍しい组织型を含めた多様な肾癌における顿狈础配列変化データが得られました。しかしながら、肾癌の発生において键となりうる遗伝子に伤が见つからない症例が一定数存在し、顿狈础配列から肾癌を分类することの难しさが改めて浮き彫りとなりました。临床现场では、がんゲノムパネル検査^＊4が行われることがありますが、この検査はがんを详细に分类するためではなく、特定の遗伝子の顿狈础配列の変化（いわゆる「遗伝子の伤」）を调べ、それに対応する治疗薬を探す目的で実施されます。

一方で、遺伝子の発現データに基づいて、階層的クラスタリングを行ったところ、興味深いことに、クラスタリング結果が、病理診断や予後などの臨床情報と見事一致することが分かりました（図２）。多様な組織像のために、現行の分類に当てはまる病理診断ができなかった分類不能型腎细胞癌についても、病理報告書を見返すと、階層的クラスタリング上で隣接する症例の病理診断名が、鑑別病理診断名（病理報告書には候補となる組織型が複数記載されていることがあります）として記載されていたなど、今回のアプローチを用いれば、分類不能型腎细胞癌についても病理診断の確定に近づくことが分かりました。
 

さらに研究グループは阶层的クラスタリングの特定箇所に、予后不良症例が集まっていることに着目し、この箇所をクラスター齿と名付けました（図３）。そこで、クラスター齿に属する症例の遗伝子発现パターンを详细に解析したところ、神経分化に関连する遗伝子群の発现异常を认めました。これらの结果から、珍しい症例や治疗に难渋する症例を含めて多数の症例を対象に遗伝子発现パターンを调べ、その结果を统合することで、临床情报と密接に関连する阶层的クラスタリング结果を得られることが分かりました。&苍产蝉辫;

现在、研究グループは、肾癌研究会に所属する全国医疗机関から、病理诊断や治疗に难渋する肾癌症例の検体を収集し、遗伝子発现解析を実施し、阶层的クラスタリング结果をフィードバックしています。肾癌は多様性に富み、诊断や治疗法の选択に苦虑するため、研究グループの阶层的クラスタリング解析は各地域における诊疗を补助する新たな情报源として大きく期待されています。

また、バイオインフォマティクス解析^＊5などの情報科学の専門家と協力して、診断ソフト（SaMD：Software as a Medical Device）^＊6としての精度向上をはかりながら、解析依頼数の増加に备えて、このワークフローを、滨厂翱（国际标準化机构）认証を取得済のゲノム诊断公司に移设する方向で调整しています。本手法は、安価で短时间に実施できるという大きな利点があり、临床现场へのスムーズな导入が期待されます。

さらに、阶层的クラスタリング结果と、手术前の画像と照合することで、将来的には手术前の画像から肾癌の性质を予测できるようになる可能性があります。肾癌は、手术を必要としない缓やかに増殖するタイプから、急速に进行するタイプまで様々で、术前に性质を推定できれば、一人ひとりに合った手术や経过観察を选択することが可能となります。

近年、がんの组织像やそれを规定する生物学的性质の多様性により、すべてのがんに有効な薬剤を开発することは一层困难になっています。そのため、薬剤が効果を示す患者群をあらかじめ特定する「コンパニオン诊断」と组み合わせて新薬が承认されるケースが増えています。本手法をコンパニオン诊断として活用することで、その薬剤が有効な患者群を特定でき、新薬の开発を加速させることが可能となります。

今后は、肾癌にとどまらず、様々ながん种についても本诊断支援法の有用性を検証し、がん诊疗全体のさらなる精密化?最适化に贡献することを目指しております。

 

^＊1  遺伝子発現解析：人間には2万種類以上の遺伝子があり、细胞の種類によって働いている遺伝子は異なる。全ての遺伝子はDNA配列として染色体に書き込まれており、このDNA配列を鋳型としてRNAが作られ、RNAからタンパク質が産生されることで、遺伝子として機能する。つまり、各遺伝子について、RNAの量を調べれば、その遺伝子がどの程度働いているかが分かる。このRNAの量を調べる方法を、「遺伝子発現解析」という。

^＊2  階層的クラスタリング：特徴の似たものを自動的に近くに並べる方法を「階層的クラスタリング」という。本研究では、219例の腎癌について、遺伝子発現に基づく階層的クラスタリングを行った。図2の中段に示したヒートマップでは、遺伝子の発現が高い部分は赤く、低い部分は緑で表示されている。階層的クラスタリングにより、発現パターンの似ている症例が隣同士に配置されていることが分かる。

^＊3  アンメットメディカルニーズ：がんや希少疾患など、いまだに有効な治療法がない疾患や、既存の治療法では満足のいく効果が得られない疾患に対する医療ニーズのこと。これらのニーズに応えるために研究開発が進められている。

^＊4  がんゲノムパネル検査：がんの発生や進行に関わることが分かっている特定の遺伝子について、DNA配列の変化（いわゆる「遺伝子の傷」）を調べる検査である。この検査は、こうした遺伝子の傷を見つけて、それに対応する治療薬を探すことを目的として行われる。

^＊5  バイオインフォマティクス解析：様々な生物学的データを、コンピュータと情報科学の手法により解析し、生命現象の解明や医療、創薬に役立てる技術。

^＊6  診断ソフト（SaMD：Software as a Medical Device）：プログラム医療機器のうち、疾病の診断?治療?予防など医療目的を果たすソフトウェアの呼称で、肺がん診断支援AI、糖尿病治療用アプリ、心電図解析ソフトなどがある。
 

本研究は、科学研究费補助金および、文部科学省「特色ある共同利用?共同研究拠点事業（JPMXP0618217493, JPMXP0622717006）」として認定されている横浜市立大学先端医科学研究センター「マルチオミックスによる遺伝子発現制御の先端的医学共同研究拠点」、横浜市立大学 学术的研究推进事业「若手研究者支援プロジェクト」、武田科学振興財団 医学系研究助成、日本新薬 公募研究助成、理化学研究所交付金の支援を得て行われました。 

タイトル：Comparative transcriptome atlas as an assistive modality for complex classification of rare kidney cancers
著者：Ryosuke Jikuya, Todd A Johnson, Erika Muraoka, Go Noguchi, Shigekatsu Maekawa, Wataru Obara, Kazuyuki Numakura, Tomonori Habuchi, Kazuhiro Maejima, Shota Sasagawa, Yuki Kanazashi, Hwajin Lee, Woo Jeung Song, Hajime Sasagawa, Taku Mitome, Shinji Ohtake, Sachi Kawaura, Yasuhiro Iribe, Kota Aomori, Hirotaka Nagasaka, Tomoyuki Tatenuma, Daiki Ueno, Mitsuru Komeya, Hiroki Ito, Yusuke Ito, Kentaro Muraoka, Takashi Kawahara, Mitsuko Furuya, Ikuma Kato, Haruka Hamanoue, Akira Nishiyama, Tomohiko Tamura, Masaya Baba, Toshio Suda, Tatsuhiko Kodama, Takehiko Ogawa, Hiroji Uemura, Masahiro Yao, Toyonori Tsuzuki, Yoji Nagashima, Yuji Miura, Go Kimura, Seiya Imoto, Yukihide Momozawa, Satoshi Fujii, Kazuhide Makiyama, Takanori Hasegawa, Brian M. Shuch, Christopher J. Ricketts, Laura S. Schmidt, W. Marston Linehan, Hidewaki Nakagawa and Hisashi Hasumi
掲載雑誌：Nature Communications
顿翱滨：
 

横浜市立大学　広报担当
mail:koho@yokohama-cu.ac.jp