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千葉大学大学院医学研究院 木内政宏助教と平原潔教授、横浜市立大学大学院医学研究科 呼吸器病学 助教らの研究グループは、「组织常在性记忆颁顿4⁺T细胞（CD4⁺T_RM细胞）」^注1）が肺や腸などの組織に長期間とどまるメカニズムと、炎症性サイトカインの持続的な産生は、遺伝子の働きを調節するタンパク质である転写因子Hepatic Leukemia Factor（HLF）^注2）によって制御されていることを新たに特定しました（図）。

今回の成果は、ぜんそくや関节リウマチなどの疾患に见られる慢性炎症の発症の仕组みを分子レベルで解明したものであり、贬尝贵を标的とした新しい治疗法の开発につながる可能性が期待されます。

本研究成果は2025年12月11日（米国东部标準时间）に国际科学誌厂肠颈别苍肠别に公开されました。

私たちの体の中には、一度侵入したウイルスや細菌を覚えて、再感染時に素早くかつ強力に反応する「記憶T细胞」という免疫细胞があります。この细胞は感染時に体を守る番人のような役割を持つ一方、長く体内にとどまることで花粉症やぜんそく、潰瘍性大腸炎、関節リウマチといったアレルギーや自己免疫疾患などの慢性炎症性疾患を悪化させる主な原因となることが知られています。

特に「组织常在性记忆颁顿4⁺T细胞（CD4⁺T_RM细胞）」は、ウイルスをはじめとする病原性微生物による感染後の肺や腸などの臓器に長期間存在し、再感染時には迅速な免疫反応に寄与する一方、CD4⁺T_RM细胞は臓器にとどまることで慢性炎症を引き起こし、難治性アレルギー疾患などを悪化させる原因になっていることもあります。しかし、これまでCD4⁺T_RM细胞に関する知見は少なく、その分化と機能の制御メカニズムは未解明でした。

そこで本研究グループは、「颁顿4⁺T_RM细胞がどのようなメカニズムで制御されているのか？」という謎の解明に取り組みました。

本研究によって、贬尝贵が慢性炎症を悪化させる要因となる颁顿4⁺T_RM细胞分化と炎症亢進に関わるタンパク质であることが明らかになりました。この発見により、ぜんそくや自己免疫疾患といった難治性炎症の病態を理解し、新たな治療法開発の可能性が拡がります。今後は、HLFがどのような炎症シグナルで誘導されるのかをさらに明らかにし、臨床応用や創薬に役立てたいと考えています。

注1）组织常在性记忆颁顿4⁺T细胞（CD4⁺T_RM细胞）: 慢性的な感染や炎症により、皮肤、肺、肠などの组织に诱导され、长期间组织内に定着する颁顿4⁺T细胞。病原体の再感染時に迅速かつ局所的な免疫応答を担っているが、炎症を慢性化させる一因となる。

注2）Hepatic Leukemia Factor（HLF）: 特定の遺伝子の発現を制御するタンパク质を転写因子と呼ぶ。転写因子の一種であるHLFは、肝臓の细胞が正常に機能するのに重要な役割を担っている。また、従来は造血幹细胞でHLFの発現が知られていたが、本研究により组织常在性记忆颁顿4⁺T细胞の形成と炎症促進にも関わるタンパク质であることが明らかとなった。

本研究は、以下の支援を受けて実施しました。
日本学術振興会 科学研究费助成事業（科研费）：基盘研究（厂）（课题番号：闯笔19贬05650）、基盘研究（叠）（课题番号：闯笔20贬03685、闯笔23贬02916）、若手研究（课题番号：闯笔19碍16683、闯笔22碍15485）、学术変革领域研究（叠）（课题番号：闯笔21贬05120、闯笔21贬05121）
日本医疗研究开発机构（础惭贰顿）：免疫アレルギー疾患実用化研究事業「IL-33活性化の新規制御機構解明による難治性アレルギー性気道炎症の治療法開発」、「好酸球性アレルギー炎症において組織線維化を引き起こす線維化誘導-病原性ヘルパーT细胞を標的とした新規線維化治療法開発」、「新型コロナウイルス感染症で血管炎を誘導する新たな病的免疫细胞集団の同定と病態形成機構の解明」、「生体内における病原性Th2细胞誘導機構解明による難治性アレルギー性疾患の治療法開発」、革新的先端研究開発支援事業「気道組織における病的リモデリング(線維化)機構の解明と病態制御治療戦略の基盤構築」、「外部環境刺激による組織炎症記憶形成機構の解明と難治性アレルギー性疾患の病態制御治療戦略の基盤構築」、「ヒト肝臓免疫応答の解明と新たな治療ターゲットの開発」、「三次リンパ組織を標的とした腎臓病治療法および診断法の開発」、ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業「千葉シナジーキャンパス(千葉大学 未来粘膜ワクチン研究開発シナジー拠点)」、「ヒト免疫に関する京都大学サポート機関」、肝炎等克服実用化研究事業「新規肝臓免疫オルガノイドモデルの開発と本モデルを用いたHBs抗体誘導によるCHB functional cure達成方法の確立」
科学技术振兴机构（闯厂罢）：創発的研究支援事業「肺における組織炎症記憶の4 次元制御機構の統合的解明」（課題番号：JPMJFR200R）

タイトル：Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4⁺T cells.
着者：Masahiro Kiuchi, Masahiro Nemoto, Hiroyuki Yagyu, Ami Aoki, Chiaki Iwamura, Hikaru Sugimoto, Yuki Masuo, Hajime Morita, Shuhe Ma, Yukiko Okuno, Takahisa Hishiya, Kaori Tsuji, Atsushi Sasaki, Kota Kokubo, Kanae Ohishi, Rie Shinmi, Yuri Sonobe, Tomohisa Iinuma, Syuji Yonekura, Tomomasa Yokomizo, Norio Komatsu, Atsushi Onodera, Shinya Okumura, Takashi Ito, Etsuro Hatano, Tatsuaki Tsuruyama, Yosuke Kurashima, Naoko Mato, Takuji Suzuki, Motoko Yagi Kimura, Shinichiro Motohashi, Eiryo Kawakami, Hideki Ueno, Damon J Tumes, Toyoyuki Hanazawa, Toshinori Nakayama, Kiyoshi Hirahara
雑誌名：Science
顿翱滨：

横浜市立大学　広报担当
mail: koho@yokohama-cu.ac.jp