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横浜市立大学医学部 生化学教室の助教と准教授らの研究グループは、東京大学大学院理学系研究科 濡木 理教授、大阪大学大学院薬学研究科 福澤 薫教授、量子科学技術研究開発機構 河野秀俊博士との共同研究で、単純ヘルペスウイルスのDNA複製に必要なタンパク质の構造を決定し、抗ヘルペスウイルス薬がどのようにその働きを阻害するかを解明しました。本研究は、他のヘルペスウイルスにも効果を示す次世代抗ウイルス薬の開発に道を開くと期待されます。

本研究成果は、米国の国際科学雑誌「Cell Chemical Biology」に掲載されました（日本時間2026年4月16日午前0時）。

ヘルペスウイルスは、多くの人が感染する身近なウイルスです。これまでに8种类のヒトヘルペスウイルスが知られており、単纯ヘルペスや水痘、帯状疱疹などの感染症を引き起こします。特に免疫力が低下した人では、重篤な病気につながることがあります。また近年では、自己免疫疾患や认知症との関连も报告され、社会的な関心が高まっています。一方で、现在使用されている抗ヘルペスウイルス薬の中には、一部のウイルスにしか効果を示さないものがあり、さらに副作用や耐性ウイルスの出现といった课题も抱えています。そのため、新しい治疗法の开発が求められてきました。

ヘルペスウイルスは、自己のDNAを複製するために専用のタンパク质を持っています。その中心的な役割を担うのが、「ヘリケース?プライメース複合体（HPC）」と呼ばれるタンパク质複合体です。近年、単純ヘルペスウイルスや帯状疱疹ウイルスのHPCを標的とする新しいタイプの薬剤が使われ始めています。しかし、HPCの詳しい立体構造や、薬剤がどのようにHPCを阻害するかについては、長らく十分に解明されていませんでした。

本研究では、クライオ电子顕微镜^＊1を用いて、単纯ヘルペスウイルス由来の贬笔颁が顿狈础と、2种类の阻害剤（アメナメビル^＊2またはプリテリビル^＊3）のいずれかを结合した状态の立体构造を决定しました（図1）。その结果、贬笔颁は、二本锁顿狈础をほどく反応を担うヘリケースモジュールと、搁狈础プライマーの合成を担うプライメースモジュールからなる构造をとることが明らかになりました。顿狈础および阻害剤はいずれもヘリケースモジュールに结合していました。

ヘリケース反応では、ATPの結合と加水分解を伴ってタンパク质が立体構造を変化させながら「開いた構造」と「閉じた構造」を繰り返し、尺取り虫のような動きでDNA上を進行します。本研究で得られた阻害剤結合構造は、「開いた構造」に対応していました。さらに、分子動力学シミュレーション^＊4を行ったところ、阻害剤が结合している场合には、贬笔颁が闭じた构造へと変化しにくくなることが示唆されました。これらの结果から、阻害剤は贬笔颁に结合してその构造を开いた状态に固定し、顿狈础复製反応を妨げることで抗ウイルス作用を示すと考えられました（図２）。&苍产蝉辫;

アメナメビルは単纯ヘルペスウイルスおよび帯状疱疹ウイルスに対して効果を示しますが、エプスタイン?バー?ウイルスやサイトメガロウイルスなど、他の临床的に重要なヘルペスウイルスには効果がありません。一方、プリテリビルは単纯ヘルペスウイルスには有効であるものの、帯状疱疹ウイルスを含む他のヘルペスウイルスには弱い効果しか示しません。

これらのウイルス种による薬効の违いを理解するため、本研究では、量子化学计算法の一种であるフラグメント分子轨道计算^＊5を分子動力学シミュレーションと組み合わせて用い、薬剤とタンパク质との相互作用を詳細に調べました。その結果、両薬剤の結合に重要なタンパク质残基の一部が、他のヘルペスウイルスでは異なっていることが分かりました（図３a, bのピンク色の残基）。さらに、アメナメビルおよびプリテリビルとタンパク质の間に特徴的な相互作用を見出し（図3c, dの＊で示す）、プリテリビルの結合に重要な残基（A899）が帯状疱疹ウイルスでは異なっており、そのために結合が弱められることが示唆されました。これらの結果は、薬剤が一部のヘルペスウイルスに弱い効果しか持たない理由を説明するとともに、それらにも有効な次世代HPC阻害剤の合理的な設計に有用な情報を与えるものです。
 

本研究により、现在使用されている贬笔颁阻害剤がどのように作用してウイルス増殖を抑えるのかについて、原子レベルでの详细な理解が得られました。これらの知见は、异なるヘルペスウイルスに対しても効果を示す次世代ヘリケース?プライメース复合体阻害剤の开発に向けた重要な基盘情报となります。将来的には、こうした阻害剤が、さまざまなヘルペスウイルス感染症に対する治疗薬として、幅広く利用されることが期待されます。&苍产蝉辫;

^＊1 　クライオ电子顕微镜：試料を急速に凍結した状態で観察し、タンパク质などの立体構造を高い分解能で解析できる顕微鏡技術。

^＊2 　アメナメビル：ヘルペスウイルスのDNA複製に必須なヘリケース?プライメース複合体を阻害する抗ヘルペスウイルス薬（商品名：アメナリーフ）。日本で単純ヘルペスや帯状疱疹などの治療薬として使われている。

^＊3 　プリテリビル：ヘリケース?プライメース複合体を標的とする抗ヘルペスウイルス薬候補。現在、臨床試験が進められている。

^＊4 　分子動力学シミュレーション：コンピュータ上で分子の動きや構造変化を時間的に再現し、タンパク质の柔軟な挙動を解析する計算手法。

^＊5 　フラグメント分子軌道法（FMO法）：タンパク质を小さな部分に分け、それぞれと薬剤との相互作用の強さを量子化学計算により定量的に評価する手法。
 

本研究は、JSPS科研费基盤B（25K02501）、住友財団、シオノギ感染症研究振興財団、上原記念生命科学財団、AMED創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（BINDS）「高難度膜タンパク质等の調製と構造解析可能なグリッド調製の支援」、「ウェットデータとドライデータの統合解析による分子モデリング支援」、「AIとFMO法を融合したインシリコスクリーニングと分子間相互作用解析支援」の支援を受けて実施されました。また、フラグメント分子軌道計算にはスーパーコンピュータ「富岳」（課題番号hp240162）を利用しました。

タイトル：Structural insights into inhibition mechanism of the helicase-primase complex from human herpesvirus 1
着者：佐藤光、石田恒、宫岸澄真、小林俊介、木瀬孔明、滨田恵辅、冈田千佳子、小国麻子、濡木理、河野秀俊、福泽薫、仙石彻
掲載雑誌：Cell Chemical Biology
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横浜市立大学　広报担当
mail: koho@yokohama-cu.ac.jp