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 横浜市立大学大学院医学研究科 薬理学教室の助教、主任教授らの研究グループは、Cedars-Sinai Medical CenterのZakir Khan博士、Kenneth E. Bernstein博士らとの共同研究により、他家移植環境においても抗腫瘍免疫を活性化できる「抗原非依存型」のiPS细胞^＊１由来マクロファージ^＊２の树立に成功しました。

アンジオテンシン変换酵素（础颁贰）^＊３は本来、血圧調節に関わる酵素として知られていますが、近年、免疫细胞の機能を強力に制御することが明らかになりつつあります。本研究では、Tet-On誘導システム^＊４を用いて、抗生物質ドキシサイクリン（Dox）の投与によってACE発現を制御できるヒトiPS细胞株を樹立しました。このiPS细胞を分化誘導して得られたACE高発現マクロファージ（ACE-iMac）は、ヒト化マウスモデル^＊５においてT细胞およびNK细胞の抗腫瘍活性を強力に増強することが明らかになりました。これらの結果から、本研究は、がん種に依存しない「抗原非依存型」の新しい细胞免疫療法の可能性を示すものです。

本研究成果は、国際学術誌「Signal Transduction and Targeted Therapy」に掲載されました（2026年4月13日公開）。

近年、免疫チェックポイント阻害薬やCAR-T细胞療法の登場により、がん免疫療法は大きく進展しました。しかし、固形がんでは治療抵抗性や再発が依然として大きな課題となっています。その要因の一つとして、腫瘍微小環境^＊６において肿疡関连マクロファージが免疫抑制的な性质（惭2型）に偏り、抗肿疡免疫を阻害していることが知られています。

このため、マクロファージを抗腫瘍型（M1型）へと再プログラムし、腫瘍局所の免疫環境を改善する新しい细胞療法の開発が期待されています。これまでの研究により、アンジオテンシン変换酵素（础颁贰）は好中球やマクロファージにおいて貪食能の増強や炎症性サイトカイン産生の促進に関与することが報告されています。

そこで本研究では、ACEを発現するiPS细胞を樹立し、そこからマクロファージへ分化誘導することで、宿主の抗腫瘍免疫を活性化できるiPS细胞由来マクロファージの開発を目指しました。

研究グループは、Tet-On誘導システムを用いて、抗生物質ドキシサイクリン（Dox）の投与によりACE発現を誘導できるヒトiPS细胞株を樹立しました。さらに、iPS细胞から効率よく成熟型マクロファージを得る分化プロトコールを確立しました（図1A）。この细胞株と分化系を用いて、以下の点を明らかにしました。

1. ACE発現によりマクロファージが強力ながん攻撃型へ転換
ACEを高発現させたACE-iMacでは、TNFαやIL-12などの炎症性サイトカインの産生が増加し、さらにがん细胞の细胞死を誘導する活性酸素（ROS）や一酸化窒素（NO）の産生が増強していました。これらの結果から、ACE-iMacは腫瘍促進型（M2型）ではなく、強い抗腫瘍活性を持つM1型の性質を示すことが分かりました。
また、網羅的遺伝子発現解析により、ACEを強制発現させたiMacでは、マクロファージ活性化や腫瘍内免疫细胞の活性化に関与する遺伝子群の発現が上昇していることが明らかになりました（図1B, C）。

2. 複数の固形がんモデルにおいて腫瘍増殖を強く抑制
ヌードマウス肿疡移植モデル^＊７を用いた検讨では、メラノーマ、トリプルネガティブ乳癌、多剤耐性头颈部癌のいずれのモデルにおいても、础颁贰-颈惭补肠投与群で肿疡体积が顕着に减少しました。

3. T细胞?NK细胞を活性化し、抗腫瘍免疫を増強
ヒト免疫系を导入したヒト化叠尝罢マウスモデル^＊8においても、ACE-iMac治療は腫瘍増殖を有意に抑制しました。さらに、CD8陽性T细胞のIFN-γ産生及びNK细胞のパーフォリン産生が著明に増加しており、ACE-iMacによる抗腫瘍活性増強が確認されました。

本研究により、ACE-iMacは自らが腫瘍を攻撃するだけでなく、宿主の免疫细胞全体を活性化する「免疫ブースター」として機能することが明らかになりました。

今后は、今回行った肿疡内投与でなく全身投与モデルでの検証や用量最适化と安全性评価を进めていきます。また、免疫チェックポイント阻害剤との併用効果についても検讨を进め、最终的には临床応用に向けた製造プロセスの确立を目指す予定です。

本研究で確立したACE-iMac療法は、固形がんに対する次世代免疫细胞療法として、臨床成績の向上に貢献する可能性があります。

^＊1  iPS细胞（人工多能性幹细胞）：体细胞に特定の遺伝子を導入することで作製される、多様な细胞へ分化できる能力を持つ细胞。再生医療や细胞治療への応用が期待されている。

^＊2 マクロファージ：体内に侵入した病原体や異物を取り込み分解する免疫细胞の一種。腫瘍組織内では、がんを攻撃するタイプ（M1型）と、反対にがんの増殖を助けるタイプ（M2型）に分かれることが知られている。

^＊3 アンジオテンシン変换酵素（础颁贰）：血圧を調節するホルモン系（レニン–アンジオテンシン系）に関与する酵素。近年、免疫细胞の機能や炎症反応を調節する役割も持つことが明らかになっている。

^＊4  Tet-On誘導システム：特定の薬剤を加えることで遺伝子発現をオンにできる遺伝子制御技術。本研究では、抗生物質ドキシサイクリンを添加することでACEの発現を誘導した。

^＊5 ヒト化マウスモデル：ヒトの免疫细胞や免疫系組織を移植して作製したマウスモデル。ヒトの免疫応答をマウスの体内で再現できるため、免疫療法の研究に広く用いられている。

^＊6 腫瘍微小環境：腫瘍組織内に存在する免疫细胞、血管、線維芽细胞などから構成される腫瘍内の局所環境。がんの増殖や免疫応答に大きく影響する。

^＊7 ヌードマウス肿疡移植モデル：ヌードマウスは胸腺を持たずT细胞が欠損しているため、異種組織であるヒトがん细胞や組織を移植しても拒絶されにくく、ヒト由来のがん细胞の生着?増殖を評価するために利用される。

^＊8  BLTマウスモデル：骨髄（Bone marrow）、肝臓（Liver）、胸腺（Thymus）由来のヒト組織?细胞を移植して作製されるヒト化マウス。ヒトに近い免疫系を再構築できるモデルとして利用される。

タイトル：Bioengineered iPSC-derived human macrophages with increased angiotensin-converting enzyme (ACE) expression suppress solid tumor growth
著者：Tomohiro Shibata, Shabir Bhat, DuoYao Cao, Suguru Saito, Noor Khan, Ellen A. Bernstein, Takeshi Tokudome, Derick Okwan-Duodu, Warren G. Tourtellotte, Kenneth E. Bernstein, Zakir Khan
掲載雑誌：Signal Transduction and Targeted Therapy
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横浜市立大学　広报担当
mail: koho@yokohama-cu.ac.jp