マウス多能性干细胞から精巣组织の再构筑に成功－机能的な体细胞を诱导し、精子形成不全の回復と产子获得を実証－

マウス多能性干细胞から精巣组织の再构筑に成功
－机能的な体细胞を诱导し、精子形成不全の回復と产子获得を実証－

2026.02.27

横浜市立大学大学院医学研究科臓器再生医学教室の讲师、特別教授、大阪大学ヒューマン?メタバース疾患研究拠点（WPI-PRIMe）の吉野剛史特任准教授（常勤）、同大学院医学系研究科ゲノム生物学（生殖遺伝学）の林克彦教授（ヒューマン?メタバース疾患研究拠点副拠点長）、理化学研究所生命医科学研究センターの鈴木貴紘客員主管研究員、同バイオリソース研究センターの小倉淳郎副センター長らの研究グループは、東京大学、久留米大学との共同研究により、マウス多能性幹细胞^＊１から機能的な精巣体细胞^＊２を诱导し、精子形成を支える精巣组织を试験管内で再构筑して、产子获得に成功しました。本技术は、男性不妊の治疗法开発だけでなく、化学物质等が及ぼす生殖毒性を评価する动物実験代替法としての活用も期待され、创薬や化学工业分野の発展にも贡献します。

本研究成果は、米国科学振興協会（AAAS）が発行するオンライン学術雑誌「Science Advances」に掲載されました（米国東部時間2026年2月26日14時）。

同日付けの米国科学誌「厂肠颈别苍肠别」には、本研究と并行して横浜市立大学と共同研究を実施してきた、大阪大学主导の関连研究の成果（）が掲载されました。

本研究成果のポイント

●　マウス多能性幹细胞から、精子形成を支える精巣組織の再構築に成功

●　再构筑した组织を用いることで精子形成不全を改善し、顕微授精により健常な产子获得を実証

●　男性不妊の治疗研究や、化学物质の生殖毒性を调べる动物実験代替法への応用に期待

研究背景

本研究グループの佐藤らは、2011年に、マウスの精巣組織を体外で培養し、精子幹细胞から精子産生に至る全過程を再現することに成功しました［参考文献1］。この体外精子形成法は、精子形成メカニズムの解明や、化学物質の毒性試験などの動物実験代替法として期待されています。しかし、従来の培養方法では、マウス個体から採取した生体の精巣組織を培養に用いるため、実験のたびに動物からの組織提供が不可欠であるという制限がありました。そこで本研究では、この課題を克服するため、生体材料に依存することなく、多能性幹细胞（ES细胞）から精子形成を支える精巣体细胞そのものを人工的に作製し、試験管内で精子形成環境を構築する技術の確立を目指しました。

研究内容

本研究グループは、これまでに報告されていた多能性幹细胞から卵巣体细胞を分化誘導する手法（Yoshino et al., Science 2021［参考文献2］）を基盤に、発生学的な知見に基づいた改良を加えることで、精巣体细胞への分化を促す新たな培養法を確立しました。具体的には、ES细胞から精巣が形成されるまでの段階的な発生過程を試験管内で再現する誘導工程において、最終段階で、卵巣への分化を促す働きを持つWntシグナルを阻害する化合物（IWR1）を添加する手法を開発しました。このシグナル制御により、卵巣への分化を抑え、精巣分化に不可欠な転写因子であるNr5a1やGata4を発現する胎仔（たいじ）期精巣体様细胞（fTeSLCs）を効率的に作製することに成功しました。さらに、次世代シーケンサーを用いた1细胞ごとの網羅的遗伝子発現解析（scRNA-seq解析）を行った結果、誘導された细胞群は、生体の胎仔精巣と同様に、セルトリ细胞やライディッヒ细胞の前駆细胞などに相当する多様な细胞種を含んでいることが確認されました。
この细胞群を用いて、以下の通り機能を実証しました（図１）。

1. 精巣組織の再構築： 誘導した细胞（セルトリ细胞様细胞およびライディッヒ细胞の前駆细胞を含む细胞群）を、特定の体细胞が欠損して精子を作ることができない疾患モデルマウスの精巣内にそれぞれ移植しました。その結果、移植された细胞は精巣内の適切な場所に定着し、精子形成の場となる精細管の構造や、その周囲の間質といった精巣特有の複雑な組織構造を再構築することを確認しました。

2. 機能の証明：再構築された精巣組織内において、誘導されたセルトリ细胞によって精細管構造が形成され、その内部で停止していた精子形成が再開することを確認しました。また、別の疾患モデルを用いた検証により、移植した前駆细胞が機能的なライディッヒ细胞へと分化し、精子形成を支持する能力を持つことを実証しました。その結果、いずれの系においても減数分裂を経て精子细胞まで分化することが確認されました。

3. 産子獲得：得られた精子细胞を用いて顕微授精（ROSI）を行ったところ、健康な産子が誕生し、正常に成育して次世代を残せることを世界で初めて実証しました。

**図1　本研究の概要**
マウス多能性幹细胞（ES细胞）から、精巣を構成する主要な体细胞（セルトリ细胞?ライディッヒ前駆细胞）を誘導。これを体细胞欠損モデルマウスへ移植することで、精子形成を支える組織構造（精細管^＊３（左下写真）?间质^＊４）の再構築に成功した。その結果、停止していた精子形成が再開し、得られた精子细胞を用いた顕微授精により、健康な産子を獲得した（右下写真）。

今后の展开

本研究成果は、精子形成を支える环境を人工的に作り出せることを示しました。これにより、以下のような医学?产业の両面で大きな波及効果が期待されます。

• 男性不妊治療への応用： 精巣の組織や機能に問題がある造精機能障害などの男性不妊に対し、将来的にiPS细胞等から再構築した精巣組織を活用して治療する新たな医療開発につながることが期待されます。

• 動物実験代替法への活用： 薬剤が精子形成に与える影响（生殖毒性）を、试験管内で再构筑した精巣组织を用いて评価するシステムの开発が可能です。これにより、実験动物の使用を减らすとともに、より効率的な创薬や安全性评価への贡献が期待されます。

• 性決定および精巣形成メカニズムの解明： 未だ多くの谜に包まれている性决定や精巣形成の基础的な分子メカニズムを解明するための、强力な解析ツールとなります。

用语説明

^＊1 多能性幹细胞：胚性幹细胞（ES细胞）や人工多能性幹细胞（iPS细胞）のように、体中のほぼすべての種類の细胞に分化する能力（多能性）と、無限に増殖する能力を併せ持つ细胞のこと。

^＊2 精巣体细胞：精巣を構成する细胞のうち、精子のもとになる「生殖细胞」以外の细胞。代表的なものに、生殖细胞を直接サポートするセルトリ细胞や、男性ホルモン（アンドロゲン）を産生するライディッヒ细胞がある。これらは精子形成が正常に進行するために不可欠な環境を形作っている。

^＊3 精細管：精巣内にある細い管状の構造。内部に生殖细胞とセルトリ细胞を収めており、精子形成が行われる直接の「場」となる。

^＊4 間質：精巣内において、精細管の間を埋めている組織。ここにはライディッヒ细胞や血管などが存在し、男性ホルモンの供給や微小環境の維持を担っている。

研究费

本研究は、JSPS科研费（18H05546、22H00485、20H03437、20K21657、24K21284、19H05758、19K06678、23K18078、23H04949、23K20043、24H00059、23H04956、20H04926）、AMED（JP24mk0121304）、JST（JPMJFR2451）、JSPS世界トップレベル研究拠点プログラム（WPI）、横浜市立大学学长裁量事业戦略的研究推进事业（SK2811、SK202403）の支援を受けて実施されました。

论文情报

タイトル：Generation of Functionally Competent Testicular Somatic Cells from Pluripotent Stem Cells
著者：Takuya Sato, Takashi Yoshino, Mai Ohtsuka, Takahiro Suzuki, Takafumi Matsumura, Yuki Matsudaira, Yu Ishikawa-Yamauchi, Shiori Maeda, Haruka Yabukami, Yoshiakira Kanai, Miki Inoue, Yuichi Shima, Makoto Tachibana, Shogo Matoba, Kimiko Inoue, Narumi Ogonuki, Atsuo Ogura, Katsuhiko Hayashi, Takehiko Ogawa
掲載雑誌：Science Advances
顿翱滨：

※同日付けの米国科学誌「Science」には、本研究と並行して横浜市立大学と共同研究を実施してきた、大阪大学主導の関連研究の成果が掲載されます（顿翱滨：）。详细は大阪大学発表のをご覧ください。