動脈管開存症に対するシクロオキシゲナーゼ阻害薬の 投与タイミングに新たな科学的根拠 — 出生後のCOX-2増加が動脈管の解剖学的閉鎖を促進 —
東京医科大学（学長：宮澤啓介／東京都新宿区）、细胞生理学分野 横山詩子主任教授、特別研究学生 野口貴史（横浜市立大学大学院医学研究科医科学専攻 博士課程）、横浜市立大学（学長：石川義弘／横浜市金沢区）、医学部産婦人科学教室 主任教授らの研究グループは、早产児の动脉管开存症（笔顿础）の治疗に用いられているインドメタシンなどのシクロオキシゲナーゼ（颁翱齿）阻害薬について、出生后早期に投与した场合、かえって动脉管の闭锁を妨げる可能性があることを明らかにしました。
胎児期に大动脉と肺动脉をつなぐ动脉管は、出生后の环境変化に适応するため速やかに闭锁します。しかし早产児では闭锁が不十分となることがあり、动脉管开存症を発症すると生命予后に影响を及ぼします。颁翱齿阻害薬は动脉管を収缩させる作用を持つことから、世界的に标準治疗として広く使用されていますが、约30?40％では十分な闭锁が得られないことが知られています。また、最适な投与时期については各国の诊疗ガイドラインでも统一した见解がなく、明确な科学的根拠が不足していました。
本研究では、出生後3?20時間のマウス動脈管においてシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）が一過性に強く発現することを示しました。さらに、COX-2が産生するプロスタグランジンE?が受容体EP4を介してオーファン核内受容体Nr4a1を誘導し、血管平滑筋细胞の増殖を促進することで、動脈管の「解剖学的閉鎖」を推進する重要な役割を担うことを明らかにしました。一方で、出生後早期にCOX-2活性を阻害したマウスでは、半数以上が動脈管開存症を呈しました。これは、出生後早期のCOX-2活性が生理的な血管リモデリングに必要である可能性を示唆するものです。
本研究成果は、颁翱齿阻害薬投与のタイミングを再検讨する必要性を示す科学的基盘となる重要な知见です。
本研究成果は、2026年2月23日、国際学術誌「American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology」に掲載されました。
胎児期に大动脉と肺动脉をつなぐ动脉管は、出生后の环境変化に适応するため速やかに闭锁します。しかし早产児では闭锁が不十分となることがあり、动脉管开存症を発症すると生命予后に影响を及ぼします。颁翱齿阻害薬は动脉管を収缩させる作用を持つことから、世界的に标準治疗として広く使用されていますが、约30?40％では十分な闭锁が得られないことが知られています。また、最适な投与时期については各国の诊疗ガイドラインでも统一した见解がなく、明确な科学的根拠が不足していました。
本研究では、出生後3?20時間のマウス動脈管においてシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）が一過性に強く発現することを示しました。さらに、COX-2が産生するプロスタグランジンE?が受容体EP4を介してオーファン核内受容体Nr4a1を誘導し、血管平滑筋细胞の増殖を促進することで、動脈管の「解剖学的閉鎖」を推進する重要な役割を担うことを明らかにしました。一方で、出生後早期にCOX-2活性を阻害したマウスでは、半数以上が動脈管開存症を呈しました。これは、出生後早期のCOX-2活性が生理的な血管リモデリングに必要である可能性を示唆するものです。
本研究成果は、颁翱齿阻害薬投与のタイミングを再検讨する必要性を示す科学的基盘となる重要な知见です。
本研究成果は、2026年2月23日、国際学術誌「American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology」に掲載されました。
&苍产蝉辫;研究成果のポイント
● シングルセルRNAシークエンス解析により、出生後の動脈管では血管平滑筋细胞が特異的かつダイナミックな遺伝子発現変動を示すことを発見
● 酸化ストレスおよび血小板由来トロンボキサンA?がCOX-2発現を誘導
● COX-2由来プロスタグランジンE?がEP4受容体を介してNr4a1を誘導し、血管平滑筋细胞の増殖を促進
● 出生后早期に颁翱齿-2活性を阻害すると、半数以上のマウスで解剖学的闭锁が障害
● 颁翱齿阻害薬の投与时期が动脉管闭锁の成否に影响する可能性を示唆
研究背景
動脈管閉鎖は、出生直後の血管収縮による「機能的閉鎖」と平滑筋细胞増殖や内膜肥厚を伴う「解剖学的閉鎖」という二段階を経て完結します。
颁翱齿阻害薬は主に血管収缩作用を利用して治疗に用いられてきましたが、出生后の解剖学的闭锁に対する影响は十分に解明されていませんでした。
米国（AAP：American Academy of Pediatrics）や英国（NICE：National Institute for Health and Care Excellence）では無症候性動脈管開存症に対する予防的投与に慎重な姿勢を示す一方、日本では出生後48時間以内の予防的投与が行われることもあり、治療方針には地域差があります。「いつ投与するのが最適か」は依然として重要な臨床課題です。
颁翱齿阻害薬は主に血管収缩作用を利用して治疗に用いられてきましたが、出生后の解剖学的闭锁に対する影响は十分に解明されていませんでした。
米国（AAP：American Academy of Pediatrics）や英国（NICE：National Institute for Health and Care Excellence）では無症候性動脈管開存症に対する予防的投与に慎重な姿勢を示す一方、日本では出生後48時間以内の予防的投与が行われることもあり、治療方針には地域差があります。「いつ投与するのが最適か」は依然として重要な臨床課題です。
研究内容
シングルセルRNAシークエンス解析により、出生後の動脈管平滑筋细胞は胎児期とは明確に異なる転写プロファイルを示すことが明らかとなりました。bulk RNAシークエンス解析では、出生後に顕著に誘導される遺伝子群を同定しました。
COX-2の発現は、過酸化水素による酸化ストレスや血小板由来トロンボキサンA?刺激によって増強され、COX-2はプロスタグランジンE?を産生し、EP4受容体を介してNr4a1を誘導しました。さらに、選択的COX-2阻害薬SC-236を母体投与したマウスでは出生後の動脈管閉鎖が阻害されました。Nr4a1を抑制すると平滑筋细胞増殖は有意に低下したことから、これらの結果は、COX-2—プロスタグランジンE?—EP4—Nr4a1経路が出生後の動脈管閉鎖に重要な役割を果たす可能性を示唆しています。
COX-2の発現は、過酸化水素による酸化ストレスや血小板由来トロンボキサンA?刺激によって増強され、COX-2はプロスタグランジンE?を産生し、EP4受容体を介してNr4a1を誘導しました。さらに、選択的COX-2阻害薬SC-236を母体投与したマウスでは出生後の動脈管閉鎖が阻害されました。Nr4a1を抑制すると平滑筋细胞増殖は有意に低下したことから、これらの結果は、COX-2—プロスタグランジンE?—EP4—Nr4a1経路が出生後の動脈管閉鎖に重要な役割を果たす可能性を示唆しています。
今后の展开
本研究は、颁翱齿阻害薬を「血管収缩薬」としてのみ捉える従来の理解を拡张するものです。出生后早期の动脉管の解剖学的闭锁における颁翱齿-2の役割を踏まえることで、动脉管开存症の治疗における投与タイミングの最适化につながる可能性があります。
研究费
JSPS KAKENHI (UY, JP24K02427, JP23K18320; TK, JP21K15884)
论文情报
タイトル：Postnatal upregulation of cyclooxygenase-2 (COX-2) drives anatomical closure of the ductus arteriosus
著 者：Takashi Noguchi, Yuko Hidaka, Sayuki Oka, Takahiro Kemmotsu, Yuna Takeuchi, Toshihiro Nakayama, Kenji Yoshida, Takashi Nakamura, Keiko Uchida, Etsuko Miyagi, Utako Yokoyama*（＊：責任著者）
掲載誌名：American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology
顿翱滨：
著 者：Takashi Noguchi, Yuko Hidaka, Sayuki Oka, Takahiro Kemmotsu, Yuna Takeuchi, Toshihiro Nakayama, Kenji Yoshida, Takashi Nakamura, Keiko Uchida, Etsuko Miyagi, Utako Yokoyama*（＊：責任著者）
掲載誌名：American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology
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