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横浜市立大学大学院生命医科学研究科 生体机能医科学研究室の准教授、会田侑希さん（博士后期课程３年）、角田望さん（2022年度理学部卒业）、高桥弥実さん（理学部４年生）らの研究グループは、东京农业大学生命科学部の笠原浩司教授、生物资源ゲノム解析センターの舆石雄一博士研究员（当时）との共同研究により、膵臓のベータ细胞（以下、膵ベータ细胞）は、インスリンを过剰に分泌する刺激がストレスとなって、インスリン分泌能を低下させてしまうことを発见し、その仕组みを解明しました。さらに、この仕组みをマウスで再现させると、肥満を伴わずにインスリン分泌が低下することも発见しました。

本研究により作出された糖尿病モデルマウスは、日本人に多い非肥満タイプの２型糖尿病を模した世界初の実験モデル动物で、タイプ别の详しい糖尿病研究に役立つことが期待されます。

本研究成果は、アメリカのCell Press社から発行されるオンライン学術雑誌「iScience」に掲載されました。（2026年3月11日オンライン先行公開）

主に生活习惯が原因の２型糖尿病では、膵ベータ细胞からのインスリン分泌が低下してしまうことが知られています。従来の动物モデルを使った研究では、肥満などによる筋肉や肝臓でのインスリン抵抗性が引き金となって、膵ベータ细胞の机能障害が起きることが示されてきました。しかし、２型糖尿病は人种差?个人差があり、肥満やインスリン抵抗性をほとんど伴わずに膵ベータ细胞の机能が障害を受けるタイプもあります。そのような糖尿病で、膵ベータ细胞がどのようにして机能障害に陥るのかは不明で、治疗の手立ても分からない状况でした。

本研究グループでは、インスリンの分泌过多が膵ベータ细胞にとってストレスになるのではないかと考え、マウスに20%グルコースを含む水を饮料水として与え続けたところ、たった２週间でインスリンの分泌量が下がり、血糖値が上昇することが分かりました（図）。このマウスの膵ベータ细胞では、机能障害の指标である転写调节因子惭补蹿补^＊２の発现レベルの低下が起きていました。培养ベータ细胞に高グルコース刺激や碍颁濒刺激^＊３を与えてインスリン分泌を促した场合にも、惭补蹿补の発现レベルが激减しました。

このメカニズムを探るために搁狈础-蝉别辩解析／颁丑滨笔-蝉别辩解析^＊４などを行なったところ、インスリン分泌刺激によって、ストレス応答性転写因子罢蹿别3^＊５が活性化されることを発見しました。活性化されたTfe3は、Mafa遗伝子のエンハンサー（遗伝子を働かせるスイッチの役割を持つゲノムDNA領域）に結合して発現を抑制するという、これまで知られていなかった新たな機能を持つことも明らかにしました。

最后に、グルコースを与え続けたマウス（非肥満型）と、従来よく用いられてきた２型糖尿病モデルマウスであるdb/db^＊６（肥満型）を比较しました。どちらのマウスの膵ベータ细胞も、インスリン分泌が悪く、惭补蹿补レベルが低下していましたが、罢蹿别3の活性化はグルコースを与え続けたマウスでしか起きていませんでした。このことから、２型糖尿病に伴う膵ベータ细胞の机能障害は、惭补蹿补レベルの低下が键となる点は共通しているものの、糖尿病のタイプによって、障害に至る仕组みが异なることが分かりました。
 

従来は、糖尿病モデルマウスとして、遗伝的に过食?肥満のdb/dbマウスや、高脂肪食を数ヶ月にわたって与え続けるモデルなどが使われてきました。これらは、肥満とインスリン抵抗性が强く出る欧米人に多いタイプの糖尿病のモデルと言えます。一方、本研究では、20%グルコースを含む水を２週间与え続けるだけで、肥満を伴わずに膵ベータ细胞の机能障害が起きることが分かりました。このような简単な操作で、日本人に多い非肥満型の糖尿病モデルマウスが确立されたことによって、糖尿病のタイプごとに発症の仕组みが异なることが强く认识され、あまりアプローチされてこなかった非肥満型の糖尿病の仕组みの解明や治疗法の开発につながることが期待されます。

本研究は、JSPS（21K08561）、JSPS-SPRING (JPMJSP2179)および「東京農業大学生物資源ゲノム解析センター生物資源ゲノム解析拠点事業における共同研究」の支援を受けて実施されました。

タイトル：Stimulation to secrete insulin induces pancreatic β-cell dysfunction through Tfe3 activation
（インスリン分泌を促す刺激は罢蹿别3の活性化によって膵ベータ细胞の机能を低下させる）
著者：Yuki Aida, Nozomu Kadota, Mimi Takahashi, Yuichi Koshiishi, Koji Kasahara, and Kohsuke Kataoka
掲载雑誌：颈厂肠颈别苍肠别
顿翱滨：

＊1 インスリン抵抗性：血糖値を下げるホルモンであるインスリンが、その標的組織である筋肉や肝臓で作用しにくくなる状態。

＊2 Mafa：インスリンなど、膵ベータ細胞が機能を発揮する上で必要とする遗伝子群の発現を制御する転写調節因子のひとつ。本研究グループを含む複数のグループにより独立に発見?同定された。

＊3 KCl刺激：塩化カリウム（KCl）を細胞培養液に加えることで細胞膜を脱分極させ、インスリンの分泌を誘導できる実験方法。

＊4 RNA-seq解析／ChIP-seq解析：次世代シーケンサーを使って、遗伝子の発現レベル（RNA-seq解析）や転写因子のゲノムDNAへの結合状態（ChIP-seq）を網羅的に調べる実験方法。

＊5 Tfe3：細胞内小器官であるリソソームやゴルジ体の機能や、栄養飢餓状態への応答であるオートファジーを司る転写調節因子のひとつ。リソソームへのストレスや飢餓ストレスによって細胞質から核へと移行し、特定の遗伝子群の転写を活性化する。

＊6&苍产蝉辫;db/dbマウス：食欲を抑制するホルモンであるレプチン系が遗伝的に欠损したマウスで、重度の肥満とインスリン抵抗性を伴う２型糖尿病を発症する。２型糖尿病のモデルマウスとして広く研究に利用されている。

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