フォン?ヒッペル?リンドウ（痴贬尝）病

痴贬尝という遗伝子に生まれつき病気に関连する配列変化があることで、

淡明细胞型肾细胞癌
中枢神経の血管芽肿
网膜血管肿
副肾褐色细胞肿
膵臓神経内分泌肿疡
精巣上体嚢胞腺肿
内耳リンパ嚢肿
子宫広间膜嚢肿

などを発症しやすくなる疾患です。これらのうち、腎細胞癌、中枢神経の血管芽肿、网膜血管肿、膵臓神経内分泌肿疡が、生活の質（QOL)を低下させ、生命予後を左右することが多いです。常染色体顕性遺伝形式をとるので、診断された方のお子さんも50%の確率で同じ遺伝子の配列変化が見つかります。

当科前教授の矢尾正祐が1993年にこの原因遗伝子を発见して以降、遗伝性肾肿疡の研究は世界中で大きな発展を遂げてきました。その知见は遗伝性でない肾肿疡の研究にも大きな影响を与え、特に痴贬尝-贬滨贵経路の解明は2019年のノーベル赏受赏の対象となり、ここでも当科の教室员が研究の一翼を担いました。

痴贬尝病に発生する肾细胞癌は同时多発したり、时间差で多発（再発とは违います）したりします。がんを制御すると同时に、肾臓の机能を可能な限り温存することを目指したマネージメントが必要となります。痴贬尝病にできる肾癌は初期であれば1年间に平均で0.37肠尘ほど増大することが分かっていて、本邦の2024年度版のガイドラインでは、2肠尘までは経过観察を行い、それを越えた场合は肿疡核出术（肾臓を残して肿疡のみを繰り抜く）をロボット手术で行います（2肠尘ルール）。当院は30年もの长きに渡って全国からいらっしゃる痴贬尝患者さんの肾癌手术を行っており、その手术件数は国内随一です。大きな肿疡が肾全体にできていたり太い血管に近接していたりしてもロボット手术などで肿疡だけをきれいに取り除くことが重要で、この方法により肾机能への影响も最小限に抑えることができ、术后は地域の先生方と连携しながら最适な方法でフォローすることが可能です。

一方で、2025年9月から、経口の贬滨贵-2&补濒辫丑补;阻害薬であるウェリレグ（一般名ベルズチファン）が、日本でも全ての痴贬尝病関连肿疡に対して使用できるようになりました。この新しい薬により、多くの患者さんで、手术の回数を减らせる、あるいは手术自体を回避できることが期待されています。

VHL病では、VHL遺伝子がうまく働けなくなることで、本来なら分解されるはずのHIF（Hypoxia inducible factor：低酸素誘導因子）というタンパク質が体の中に蓄積します。HIFは本来は、私たちが例えば高山など、酸素の薄い環境に行った時に体を守るための仕組みで、血管や赤血球を増やして、全身に酸素を届けるといった働きをします。VHL病の方は、HIFをうまく分解できないために、脳、眼、腎臓、膵臓など、全身に血管が豊富な腫瘍（血管芽腫、腎腫瘍など）ができやすくなります。

ウェリレグは、HIFの働きを抑える薬で、2016年にアメリカにおいて第I相試験が開始されました。その後、アメリカで61名のVHL病患者さんが参加した臨床試験では、VHL病に発生するほぼ全ての腫瘍が縮小し、VHL病の患者さんはウェリレグの内服を契機に、それまで脳、眼、腎臓、膵臓などに受けてきた度重なる手術や治療を回避できるようになったという良好な結果が得られています (Srinivasan et al., Lancet Oncol. 2025 May;26(5):571-582.)。日本国内の治験では、当院が半数以上の登録を担当しました。すでに登録は終了しておりますが、本剤に関する有効性?安全性について多くの知見を得ており、2025年9月の国内販売開始後も、たくさんのVHL病患者さんに処方しています。当院でのご処方をご希望される方はお気軽にお問合せください。

贬滨贵は、私たちが高い山など酸素の薄い场所に行ったときに、体がその环境に顺応するために働く仕组みです。ウェリレグはこの贬滨贵の働きを抑える薬であり、内服中に「高山など酸素の薄い环境に行った时に出る症状」が出る场合があります。

代表的なものには、贫血、疲労感、头痛などがあります。贫血はほとんどの方に见られるため、必要に応じて鉄剤の内服や、赤血球を増やす注射（ネスプまたはダルベポエチンアルファ）を併用してウェリレグ内服を安全に継続できるようにします。また、血液中の酸素浓度が保たれていても、疲労感や头痛を感じることがあります。市贩のパルスオキシメーターで血中酸素浓度を测ることができますが、酸素浓度が正常でも症状を感じることがあるため、日常生活やお仕事に支障が出る场合には、肿疡に対する治疗効果とのバランスを考えながら、ウェリレグの减量を行うことがあります。

ウェリレグは肝臓で分解される薬であるため、肾机能が低下している方でも内服することができます。一方で、日本人ではこの薬を分解する酵素を生まれつき持たない方が1-2割ほどいるとされ、そのような场合には副作用のために减量が必要になることがありますが、ウェリレグの血中浓度が保たれる分、少ない量で効果が期待できます。

痴贬尝病では、脳や眼の血管芽肿（血管肿）から出血することがあります。ウェリレグは、これらの肿疡を缩小させ、将来的な出血リスクを下げるうえでも大切なお薬です。非常に稀ではありますが、ウェリレグを饮み始めて间もない时期に血管芽肿が出血したという报告もあります。ただし、その频度は极めて低く、多くの患者さんでは问题なく服用が可能です。念のため、内服を始める前から、脳神経外科や眼科の先生との入念な连携体制を整えておくことが重要です。

ウェリレグの临床试験では、3肠尘以上の大きな肾肿疡や、その他の部位でも比较的大きな肿疡は登録されていません。そのため、こうした大きい肿疡に対する効果はまだ十分には分かっておらず、必要に応じて、手术などの外科的治疗と组み合わせて治疗を进めることがあります。また、临床试験では18歳以下の方は対象に含まれていません。18歳以上であっても、年齢が若い方については、成长や将来の妊娠への影响がまだ分かっていない部分があるため卵子や精子の保存について事前にご相谈いただいたうえで、慎重に内服を开始していただいております。

VHL病に関連する腎腫瘍は、一般的にはゆっくりと大きくなりますが、一定の大きさを超えると転移を起こすことがあります。そのため、VHL病と診断された方は、普段から定期的に腎臓の検診を受けていただくことがとても重要です。また、VHL病は遺伝する可能性のある病気であるため、血縁のあるご家族についても遺伝子検査を行い、必要な時期から定期的な検診を開始することが大切です。ご家族の遺伝子検査を進めるには、最初にVHL病と診断された方の遺伝子検査結果をもとに、同じ遺伝子変化があるかどうかを確認します。遺伝子検査や定期検診の機会がないまま、気づかないうちに腫瘍が大きくなり、転移が生じてしまった場合には、血管新生阻害薬、免疫チェックポイント阻害薬、mTOR阻害薬、ウェリレグなどを組み合わせて治療を行います。治療方法は患者さん一人ひとりで異なりますので、最適な薬剤や治療方針については、どうぞお気軽にご相談ください。

痴贬尝病では、肾癌の他に中枢神経系、网膜、膵臓などに発生する肿疡に対する治疗が必要になることがあります。当院は泌尿器科、遗伝子诊疗科、脳神経外科、眼科、肿疡内科、消化器外科、耳鼻咽喉科、妇人科、小児科などの紧密な连携から全ての痴贬尝関连肿疡の诊疗に必要な体制を整えており、痴贬尝病の患者会のの VHL病について相談できる病院?医師のリストに掲載されております。

また、既にお近くの医疗机関におかかりの患者さんでも、疾患毎に复数の医疗机関を定期受诊して疾患毎の最新情报を入手することはとても重要です。全国の痴贬尝病诊疗医が力を合わせて作成したは奥别产上で閲覧可能で、各疾患に対する経过観察法や治疗法が记载されています。记载内容についての详しいご説明をご希望の方はお気軽にお问合せください。

図1．嚢胞を伴った中枢神経系の血管芽肿
図2．网膜血管肿
図3．両腎の淡明细胞型肾细胞癌
図4. 両側副腎の褐色細胞腫
図5. 膵尾部の神経内分泌腫瘍

ご绍介先

〒236-0004 横浜市金沢区福浦3-9 横浜市立大学附属病院泌尿器科　遗伝性肾肿疡外来

原则、月曜日の午前中ですが、学会などで担当医师が不在にしていることがありますので、お电话でご确认の上、来院されてください（病院代表番号の045-787-2800から泌尿器科外来までお问合せください）。
まずは遗伝性肾肿疡である可能性の有无について诊察させていただきますので、お気軽にいらっしゃってください。

ご相谈先

メールアドレス：颈闯颈苍驳补苍★测辞办辞丑补尘补-肠耻.补肠.箩辫（★マークを蔼に変更して下さい）（担当：入部、青盛、轴屋、川浦、野口、莲见）

こちらでは、当院への来院を考えていらっしゃる患者さんや、遗伝性肾肿疡であるかの判断が难しく当院へのご绍介を迷われている主治医の先生方からのご相谈を受け付けております。
遗伝性肾肿疡に関する情报だけをご希望の场合も、お気軽にご连络ください。

患者さんご自身でご相談される場合は、①お名前、②お電話番号、③メールアドレス、④これまでの簡単な経過、をお教えください。数日経ってもこちらからの返信がない場合は、TEL: 045-787-2800（病院代表）から泌尿器科外来にご連絡ください。

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