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横浜市立大学医学部 循环器?肾臓?高血圧内科学教室 石井健夫客員准教授（善仁会横浜第一病院　副院長）、涌井広道准教授、田村功一主任教授、善仁会横浜第一病院 吉村吾志夫院長、東京医科大学医療データサイエンス分野 田栗正隆主任教授らの研究グループは、血液透析患者6,791名を対象とした観察研究データに対して、2種の尿酸生成抑制薬（XOR阻害薬^＊１：、アロプリノール(础尝尝翱)、フェブキソスタット(贵贰叠)^＊２）の生命予后や心血管イベントについての効果を、周辺构造モデル^＊３を用いた解析により比较しました。その结果、生命予后に関しては2种の尿酸生成抑制薬间で差が见られなかった一方で、心血管イベントに関してはアロプリノールでは薬剤非使用と比较して抑制効果が见られたもののフェブキソスタットによる抑制効果は认められませんでした（図1补,产）。

本研究成果は、米国腎臓財団（National Kidney Foundation）の学術誌「Kidney Medicine」にオンライン掲載されました（2024年8月28日）。

われわれは、2017年に透析患者におけるXOR阻害薬の使用は生命予後を改善するという研究結果を、国際学術誌Natureの「Scientific Reports」で発表しました（横浜市立大学プレスリリース：透析患者の齿翱搁阻害薬治疗が生存率の向上につながる効果を初めて証明）。

一方、2018年に米国食品医薬品局（Food and Drug Administration：FDA）およびそれを受けて厚生労働省の第4回安全対策調査会より、メタボリックシンドロームの高尿酸血症患者に対するXOR阻害薬のフェブキソスタットの使用は、心血管イベントの発生率が高いのではないかとのフェブキソスタットの処方に関する安全注意文書が発出されましたが、その原因は不明でした。

このため、今回我々は6,791名の透析患者に対して、尿酸生成抑制薬（齿翱搁阻害薬）のアロプリノールとフェブキソスタットおよび齿翱搁阻害薬非使用の生命予后と心血管イベント発生に対する効果を比较する解析を行いました。

6,791名の患者のイベント発生、検査所见、合併症、併用薬などが経时的に记録されている透析データシステムを用いて、2016年から2019年の3年间の縦断的データを解析しました。解析手法としては、时间とともに処方内容が変化する际に生じる问题である时间依存性交络を调整して処方とイベント発生の因果関係を明らかにすることを目的とした周辺构造モデルを用いました。解析はすべて统计ソフト厂础厂&谤别驳;?を使用しました。その结果、死亡に対しては、アロプリノールとフェブキソスタットの両方が非治疗群よりも有意に良好な生存を示しました（図2补,产）。

また、心血管イベントに対しては、アロプリノールには有意な抑制効果が見られた一方で（HR：0.89、95％CI：0.84-0.95）、フェブキソスタットには抑制効果が認められませんでした（HR：1.01、95％CI：0.96-1. 07）(図3补,b)。

2種の尿酸生成抑制薬間で心血管イベント抑制効果に違いが認められた要因として、フェブキソスタットが尿毒症性物質の排泄トランスポーター（adenosine triphosphate-binding cassette transporter G2：ABCG2^＊４）を、強く阻害する作用を有することが考えられます。ABCG2はヒトの腸管上皮細胞および腎臓尿細管上皮細胞に発現する尿酸や尿毒症性物質、薬剤を排泄するトランスポーターですが、日本人はABCG2の機能低下型遗伝子多型^＊５の频度が高いことが知られていて、健康诊断で若年から高尿酸血症を指摘されることも多いとされています。今回は肾机能が廃絶した透析患者に対する解析结果のため、この结果はフェブキソスタットが肠管の础叠颁骋2を阻害したことによる排泄抑制効果だと推测されます。また、健康诊断で指摘された一般の高尿酸血症治疗でも、齿翱搁阻害薬による酸化ストレス抑制とともに础叠颁骋２の排泄机能を保持する治疗戦略が将来の心血管イベント抑制および肾机能保持につながることを示唆した点でも重要です。

フェブキソスタットは抗癌剤と併用して抗癌剤の排泄を抑えて治療効果を高めるために併用されるほど、ABCG2の抑制効果が高いです。このため尿毒症性物質の排泄経路が腸管か透析に限られている透析患者で、フェブキソスタットが腸管のABCG2を強くブロックし尿毒症性物質の蓄積によって臓器保護効果は無かったものと思われます。これは腎機能の保持されている高尿酸血症や痛風患者から慢性腎臓病患者まで同様の抑制効果が疑われます。特に日本人に多い機能低下型のABCG2遗伝子多型の患者さんについて、将来のリスクを自覚し、ABCG2を阻害しない尿酸生成抑制薬や尿酸排泄促進薬の併用を推進していくべきだと考えられます。また、健康診断で高尿酸血症を指摘された場合、ABCG2の遗伝子多型の検査をして病型分類をし、痛風発作の抑制だけではなく将来の心血管イベントや腎不全への進展を予防していくべきであると考えられます。さらに、ABCG2を抑制せず慢性腎臓病でも使用制限のない尿酸生成抑制薬の開発も待たれます。

タイトル： Allopurinol, Febuxostat, and Nonuse of Xanthine Oxidoreductase Inhibitor Treatment in Patients Receiving Hemodialysis: A Longitudinal Analysis
著者：Takeo Ishii, Nodoka Seya, Masataka Taguri, Hiromichi Wakui, Ashio Yoshimura, Kouichi Tamura
掲載雑誌： Kidney Medicine
顿翱滨：

＊1 XOR阻害薬：キサンチンオキシドレダクターゼというプリン体を分解して尿酸にする補酵素。これを阻害すると尿酸の生成は減少する。殺菌能力と炎症による酸化ストレス発生の両面を併せ持つ。
＊2 アロプリノール (ALLO)、フェブキソスタット (FEB)：XOR阻害薬。アロプリノールは慢性腎臓病で蓄積しやすいが、フェブキソスタットは強く尿酸の生成は抑制するが、物質の排泄もブロックする。
＊3 周辺構造モデル：治療効果の推定を目的として、治療とアウトカムの関係のモデル化したもの。一般にそのパラメータ推定としては、時間依存性交絡を調整可能な逆確率重み付け推定法が使用される。
＊4 ABCG2(adenosine triphosphate-binding cassette transporter G2)：腸管の上皮（食物が通る側）や尿細管上皮（尿が通る側）や乳腺、胆道系などさまざまな臓器に存在して、細胞エネルギー(ATP)依存的に生体異物や薬物の輸送に関与することて?、生体の防御システムを構築する膜タンパク質。
＊5 遗伝子多型： 遗伝子情報を構成するDNAのアデニン（A）、チミン（T）、グアニン（G）、シトシン（C）の塩基配列が、同じ種が属する集団の個体（個人）間で変化していることを指す。日本人ではABCG2の遗伝子多型が多く、比較的容易に採血で検出できる。

[1] Ishii T, Taguri M, Tamura K, Oyama K. Evaluation of the effectiveness of xanthine oxidoreductase inhibitors on haemodialysis patients using a marginal structural model. Scientific Reports. 2017;7(1):14004. （）
[2] Ishii T, Kumagae T, Wakui H, et al. Tissue xanthine oxidoreductase activity in a mouse model of aristolochic acid nephropathy. FEBS Open Bio. 2021;11(2):507-518.　（）
[3] FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric). Accessed February 5, 2015. （）
[4] White WB, Saag KG, Becker MA, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 2018;378(13):1200-1210.
（）

横浜市立大学　広报担当
mail: koho@yokohama-cu.ac.jp